成年哺乳動物心肌細胞在心肌梗死（MI）后會發生不可逆丟失，而內源性心肌細胞的增殖再生能力極度微弱，無法彌補損傷造成的細胞缺失，是心室病理性重構、心力衰竭進展乃至死亡的核心原因。目前臨床現有治療手段僅能緩解心衰癥狀，無法實現功能性心肌的再生修復。染色質重塑如何精準調控心肌細胞的細胞周期重啟與增殖過程？RNA結合基序蛋白22（RBM22）在心臟再生與損傷修復中扮演何種角色、其背后的分子機制是什么？這些問題尚未得到闡明，也是心肌再生領域亟待突破的關鍵科學瓶頸。

樣本分組：新生小鼠心尖切除（AR）模型、新生及成年小鼠心肌梗死（MI）模型；心肌細胞特異性Rbm22組成型條件敲除小鼠、他莫昔芬誘導型Rbm22條件敲除（iCKO）小鼠。

細胞模型：原代新生/成年小鼠心肌細胞、人誘導多能干細胞來源心肌細胞（hiPSC-CMs）。

ATAC-seq

（技術服務由伯豪生物提供）

研究團隊通過跨物種轉錄組整合分析，篩選出7個在心臟出生后成熟過程中持續下調、而心肌損傷后顯著重新激活的RBM家族基因，其中RBM22的損傷誘導上調幅度最為顯著。

研究發現，RBM22的蛋白表達水平在小鼠出生后1天至7天持續下降，與新生小鼠心臟再生窗口的關閉進程完全吻合；而在新生小鼠心尖切除或心肌梗死后，RBM22在心肌細胞中發生顯著上調，且主要富集于梗死周邊區。同時，RBM22的表達與心肌細胞增殖標志物（Pcna、Mki67）呈顯著正相關，與細胞周期抑制因子呈負相關，體外缺氧刺激同樣可顯著誘導心肌細胞中RBM22的表達，提示其與心肌細胞增殖、心臟再生潛能密切相關。

2. RBM22缺失嚴重損害新生及成年小鼠的心臟再生能力

為明確RBM22在心臟再生中的功能，研究團隊構建了心肌細胞特異性Rbm22敲除小鼠模型。結果顯示，心肌細胞中Rbm22的缺失會完全阻斷新生小鼠心尖切除與心肌梗死后的心臟再生過程，導致小鼠心功能顯著惡化、心肌纖維化面積大幅增加，再生能力完全喪失。

進一步的機制驗證發現，Rbm22敲除后，心肌細胞的EdU、pH3、Aurora B陽性率顯著下降，意味著心肌細胞的細胞周期進入、有絲分裂與胞質分裂過程均被全面抑制，心肌細胞總數減少、體積代償性增大。而在成年小鼠心肌梗死模型中，心肌細胞特異性Rbm22缺失同樣會加劇心室病理性重構與心功能惡化，顯著抑制梗死周邊區心肌細胞的增殖活性，減少具有增殖潛能的單核二倍體心肌細胞比例，證實RBM22是維持心肌細胞增殖能力、介導心臟損傷修復的關鍵必需分子。

3. RBM22通過直接轉錄激活關鍵細胞周期基因驅動心肌增殖

為解析RBM22調控心肌細胞增殖的分子機制，研究團隊對RBM22敲低的原代心肌細胞進行了RNA-seq分析。結果顯示，Rbm22缺失會導致DNA復制、細胞周期相關通路的基因發生顯著富集性下調，其中核心細胞周期調控基因Cdk4、Ccna2、Ccne1的表達下降最為顯著。

令人意外的是，研究發現RBM22并非通過經典的RNA結合蛋白功能——調控mRNA穩定性或可變剪接來發揮作用。亞細胞分級實驗證實，RBM22大量富集于心肌細胞的染色質組分中；CUT&Tag測序與ChIP-qPCR進一步驗證，RBM22可選擇性地直接結合到Cdk4、Ccna2、Ccne1等關鍵細胞周期基因的近端啟動子區域，通過序列特異性結合直接激活這些基因的轉錄，而不結合管家基因與細胞周期抑制基因的啟動子，展現出高度的基因靶向特異性。

4. RBM22招募SMARCA4重塑染色質可及性，突破增殖的表觀遺傳屏障

成年心肌細胞難以重啟增殖的核心障礙之一，是細胞周期基因啟動子區域的染色質高度濃縮、可及性極低，轉錄機器無法結合。研究團隊通過ATAC-seq發現，RBM22敲低會導致大量細胞周期基因啟動子區域的染色質可及性顯著降低，而RBM22過表達則能顯著開放這些位點的染色質狀態。

進一步的分子互作實驗揭示了其背后的機制：RBM22可通過其脯氨酸富集結構域，與SWI/SNF染色質重塑復合物的核心ATP酶亞基SMARCA4發生直接蛋白互作，將SMARCA4特異性招募至Cdk4、Ccna2、Ccne1等基因的啟動子區域。SMARCA4通過ATP依賴的核小體重塑，開放這些基因啟動子的染色質構象，進而促進RNA聚合酶II的招募與轉錄起始，從表觀遺傳層面打破了心肌細胞的增殖阻滯。

5. AAV9-RBM22基因治療顯著改善成年小鼠心梗后心臟修復

基于上述機制發現，研究團隊探索了RBM22作為治療靶點的臨床轉化潛力，構建了心肌細胞特異性cTnT啟動子驅動的AAV9-Rbm22遞送系統，在成年小鼠心肌梗死模型中進行體內干預。

實驗結果顯示，心梗后心肌內注射AAV9-Rbm22可顯著上調梗死周邊區心肌細胞的RBM22表達，大幅提升EdU、Ki67陽性的增殖心肌細胞比例；長期隨訪發現，RBM22基因治療可顯著提升小鼠左心室射血分數（LVEF）、短軸縮短率（LVFS）等核心心功能指標，減少左心室擴張與心肌纖維化面積，增加心肌細胞總數與單核二倍體心肌細胞比例，有效逆轉了心梗后的心力衰竭進程。

6. RBM22可高效驅動人源心肌細胞增殖，具備堅實的臨床轉化價值

嚙齒類動物的研究結果能否轉化至人類，是心肌再生療法的核心考驗。研究團隊證實，人與小鼠的RBM22蛋白序列具有高度保守性，在hiPSC-CMs中過表達RBM22，可顯著增加EdU、Aurora B陽性的增殖心肌細胞比例，有效驅動人源心肌細胞重新進入細胞周期并完成胞質分裂。

同時，RBM22過表達可顯著上調hiPSC-CMs中CDK4、CCNA2、CCNE1等細胞周期基因的表達，下調心肌成熟相關標志物，證實其在人源心肌細胞中同樣具備強大的促增殖活性，為該靶點從基礎研究走向臨床應用奠定了堅實的實驗基礎。

本研究系統解析了RBM22在維持心臟再生能力中的核心作用，首次闡明了RBM22通過招募SMARCA4介導染色質重塑，特異性打開細胞周期基因的“轉錄開關”，從而幫助心肌細胞重新進入細胞周期的全新機制。

同時，研究驗證了AAV9介導的RBM22基因治療在成年動物心梗模型中的顯著療效，以及在人源心肌細胞中的促增殖活性，為終末期心力衰竭的再生醫學治療提供了全新的靶點與極具轉化潛力的干預方案，為攻克心臟損傷后缺乏再生能力這一臨床頑疾提供了極具潛力的治療思路。

參考文獻：

1. Duan X, Tan Y, Zhang Y, et al (2026) Restoration of RBM22 overcomes the transcriptional and epigenetic barriers of cardiomyocyte proliferation for heart regeneration. Nat Commun 17:3684. https://doi.org/10.1038/s41467-026-70235-3