期刊：Immunity
影響因子：26.3
通訊作者：Jayakar V. Nayak、Sizun Jiang
通訊單位：斯坦福大學醫學院、哈佛大學醫學院
核心技術：單細胞RNA測序 (scRNA-seq)、數字空間轉錄組 (GeoMx DSP)
科學問題
慢性炎癥鼻腔上皮中，免疫—上皮細胞動態互作如何調控鼻息肉形成？組織重塑的關鍵細胞軌跡與分子機制是什么？能否為慢性鼻竇炎伴鼻息肉 (CRSwNP) 提供全新治療靶點？
實驗材料和方法
1.患者隊列與樣本處理
發現隊列：健康對照 (n=5)、CRSsNP (n=5)、CRSwNP (n=6)
大樣本驗證隊列：CRSwNP (n=61)、CRSsNP (n=45)、健康對照 (n=7)
樣本類型：人鼻腔鼻竇黏膜、鼻息肉組織
2.多組學技術
思維導圖
導語
慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）作為全球高發的頑固性慢性炎癥疾病，其反復發作、難以根治的核心瓶頸在于免疫-上皮互作機制與組織重塑調控網絡尚未被系統闡明。近日，國際頂尖期刊Immunity發表的一項重磅研究，創新性采用單細胞RNA測序聯合空間轉錄組技術，對健康人群、不伴鼻息肉慢性鼻竇炎（CRSsNP）及伴鼻息肉慢性鼻竇炎（CRSwNP）患者的鼻腔上皮組織進行多尺度解析，首次全景式揭示鼻息肉形成過程中免疫細胞與上皮細胞的動態對話、關鍵細胞亞群異常分化及空間調控模式，精準鎖定驅動組織重塑的核心細胞軌跡與分子靶點，為破解鼻息肉發病機制、開發精準治療策略提供了革命性理論基礎與轉化方向。
主要技術
單細胞RNA測序 (scRNA-seq)、數字空間轉錄組 (GeoMx DSP)
研究結果
1. 免疫細胞景觀：CRSwNP呈現典型2型炎癥極化特征
基于32,775個免疫細胞的單細胞轉錄組分析，系統解析了CRSwNP微環境的免疫細胞組成與功能狀態，結果顯示CD4+ T細胞向Th2、效應記憶T細胞及調節性T細胞富集，巨噬細胞偏向免疫調節型M2表型，肥大細胞亞群異常擴增并高分泌 IL-4/IL-13，嗜酸粒細胞在上皮區域大量浸潤，共同構成以2型炎癥為主導的慢性免疫微環境，為鼻息肉發生奠定炎癥基礎。
圖1 慢性鼻竇炎免疫與上皮細胞全景圖譜解析
2.巨噬細胞通過CCL13/CCL18趨化軸驅動嗜酸粒細胞上皮浸潤
研究通過差異表達與空間共定位分析證實，CRSwNP組織中巨噬細胞特異性高表達趨化因子CCL13和CCL18，這兩種分子可直接招募嗜酸粒細胞向鼻腔上皮遷移，空間轉錄組進一步驗證CCL13/CCL18表達水平與嗜酸粒細胞浸潤程度呈顯著正相關，明確了巨噬細胞—嗜酸粒細胞互作是鼻息肉局部炎癥放大的關鍵通路。
圖2 巨噬細胞極化及CCL13/CCL18介導嗜酸粒細胞招募機制
3. 簇細胞異常激活前列腺素通路并招募Th2細胞參與炎癥調控
對21,833個上皮細胞的分群與功能分析顯示，簇細胞（Tuft cells）在CRSwNP中顯著富集，其高表達ALOX5、PTGS1等關鍵分子，激活前列腺素合成信號通路，并通過配體—受體互作與Th2 CD4+ T 細胞發生空間特異性交流，促進2型炎癥細胞在局部聚集，成為連接上皮損傷與免疫應答的重要調控節點。
圖3 簇細胞介導上皮—免疫互作調控鼻息肉炎癥微環境
4. 基底細胞分化命運二分叉決定鼻息肉組織重塑走向
借助擬時軌跡分析首次發現鼻腔基底祖細胞存在兩條完全不同的分化路徑，健康與CRSsNP組織中基底細胞傾向于 “宿主防御型” 命運，以IFN信號與抗原提呈為主；而CRSwNP組織中基底細胞轉向 “免疫重塑型” 命運，高表達IL-4/IL-13信號、代謝重編程及組織重塑相關基因，KLF4作為核心轉錄因子調控該命運轉換，直接驅動鼻息肉組織異常增生與重塑。
圖4 基底細胞發育軌跡分叉驅動鼻息肉組織重塑
5. 抗IL-4/IL-13治療可逆轉基底細胞免疫重塑異常軌跡
臨床藥物干預驗證顯示，經 Dupilumab（IL-4/IL-13受體拮抗劑）治療后，CRSwNP 患者基底細胞的免疫重塑特征顯著降低，關鍵調控因子KLF4表達下降；計算機虛擬敲除KLF4可直接阻斷基底細胞向免疫重塑方向分化，從機制上證實 IL-4/IL-13—KLF4軸是鼻息肉可靶向干預的關鍵節點。
圖5 免疫治療干預基底細胞命運及KLF4調控驗證
6.大樣本空間轉錄組驗證免疫?上皮互作生態位高度保守
在包含113例樣本的多中心大隊列中，空間轉錄組結果進一步證實CRSwNP組織存在特異性免疫—上皮空間互作模式，CAF樣基質信號、簇細胞活性、Th2炎癥及EMT相關通路在空間上共定位并形成促重塑生態位，免疫—上皮細胞間接觸更緊密、互作強度更高，上述特征在北美與亞洲人群中均高度保守，具有廣泛臨床適用性。
圖6 大規?？臻g轉錄組揭示CRSwNP保守免疫—上皮重塑特征
結論
本研究通過單細胞 + 空間轉錄組多尺度整合分析，首次系統繪制慢性炎癥鼻腔上皮的細胞與分子全景圖譜，明確慢性鼻竇炎伴鼻息肉的核心發病機制：免疫—上皮細胞異?；プ黩寗踊准毎呦?“免疫重塑” 異常分化軌跡，聯合巨噬細胞趨化軸、簇細胞炎癥通路及肥大細胞 2 型信號放大，最終引發組織異常重塑形成鼻息肉。研究不僅從空間生態位層面革新了對鼻息肉發病機制的認知，還鑒定出CCL13/CCL18、 IL-4/IL-13、 KLF4及基底細胞命運軌跡等全新靶點，為CRSwNP精準分型、預后評估及靶向治療提供了里程碑式理論與轉化依據。
參考文獻：
Liao G, Nakayama T, Zhu B, et al. Multi-scaled transcriptomics of chronically inflamed nasal epithelium reveals immune-epithelial dynamics and tissue remodeling in nasal polyp formation. Immunity. 2025 Oct 14;58(10):2593-2608.e6. doi: 10.1016/j.immuni.2025.08.009. Epub 2025 Sep 12.