期刊：Immunity
影響因子：26.3
通訊作者：Jayakar V. Nayak、Sizun Jiang
通訊單位：斯坦福大學醫(yī)學院、哈佛大學醫(yī)學院
核心技術：單細胞RNA測序 (scRNA-seq)、數(shù)字空間轉錄組 (GeoMx DSP)
科學問題
慢性炎癥鼻腔上皮中，免疫—上皮細胞動態(tài)互作如何調控鼻息肉形成？組織重塑的關鍵細胞軌跡與分子機制是什么？能否為慢性鼻竇炎伴鼻息肉 (CRSwNP) 提供全新治療靶點？
實驗材料和方法
1.患者隊列與樣本處理
發(fā)現(xiàn)隊列：健康對照 (n=5)、CRSsNP (n=5)、CRSwNP (n=6)
大樣本驗證隊列：CRSwNP (n=61)、CRSsNP (n=45)、健康對照 (n=7)
樣本類型：人鼻腔鼻竇黏膜、鼻息肉組織
2.多組學技術
思維導圖
導語
慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）作為全球高發(fā)的頑固性慢性炎癥疾病，其反復發(fā)作、難以根治的核心瓶頸在于免疫-上皮互作機制與組織重塑調控網(wǎng)絡尚未被系統(tǒng)闡明。近日，國際頂尖期刊Immunity發(fā)表的一項重磅研究，創(chuàng)新性采用單細胞RNA測序聯(lián)合空間轉錄組技術，對健康人群、不伴鼻息肉慢性鼻竇炎（CRSsNP）及伴鼻息肉慢性鼻竇炎（CRSwNP）患者的鼻腔上皮組織進行多尺度解析，首次全景式揭示鼻息肉形成過程中免疫細胞與上皮細胞的動態(tài)對話、關鍵細胞亞群異常分化及空間調控模式，精準鎖定驅動組織重塑的核心細胞軌跡與分子靶點，為破解鼻息肉發(fā)病機制、開發(fā)精準治療策略提供了革命性理論基礎與轉化方向。
主要技術
單細胞RNA測序 (scRNA-seq)、數(shù)字空間轉錄組 (GeoMx DSP)
研究結果
1. 免疫細胞景觀：CRSwNP呈現(xiàn)典型2型炎癥極化特征
基于32,775個免疫細胞的單細胞轉錄組分析，系統(tǒng)解析了CRSwNP微環(huán)境的免疫細胞組成與功能狀態(tài)，結果顯示CD4+ T細胞向Th2、效應記憶T細胞及調節(jié)性T細胞富集，巨噬細胞偏向免疫調節(jié)型M2表型，肥大細胞亞群異常擴增并高分泌 IL-4/IL-13，嗜酸粒細胞在上皮區(qū)域大量浸潤，共同構成以2型炎癥為主導的慢性免疫微環(huán)境，為鼻息肉發(fā)生奠定炎癥基礎。
圖1 慢性鼻竇炎免疫與上皮細胞全景圖譜解析
2.巨噬細胞通過CCL13/CCL18趨化軸驅動嗜酸粒細胞上皮浸潤
研究通過差異表達與空間共定位分析證實，CRSwNP組織中巨噬細胞特異性高表達趨化因子CCL13和CCL18，這兩種分子可直接招募嗜酸粒細胞向鼻腔上皮遷移，空間轉錄組進一步驗證CCL13/CCL18表達水平與嗜酸粒細胞浸潤程度呈顯著正相關，明確了巨噬細胞—嗜酸粒細胞互作是鼻息肉局部炎癥放大的關鍵通路。
圖2 巨噬細胞極化及CCL13/CCL18介導嗜酸粒細胞招募機制
3. 簇細胞異常激活前列腺素通路并招募Th2細胞參與炎癥調控
對21,833個上皮細胞的分群與功能分析顯示，簇細胞（Tuft cells）在CRSwNP中顯著富集，其高表達ALOX5、PTGS1等關鍵分子，激活前列腺素合成信號通路，并通過配體—受體互作與Th2 CD4+ T 細胞發(fā)生空間特異性交流，促進2型炎癥細胞在局部聚集，成為連接上皮損傷與免疫應答的重要調控節(jié)點。
圖3 簇細胞介導上皮—免疫互作調控鼻息肉炎癥微環(huán)境
4. 基底細胞分化命運二分叉決定鼻息肉組織重塑走向
借助擬時軌跡分析首次發(fā)現(xiàn)鼻腔基底祖細胞存在兩條完全不同的分化路徑，健康與CRSsNP組織中基底細胞傾向于 “宿主防御型” 命運，以IFN信號與抗原提呈為主；而CRSwNP組織中基底細胞轉向 “免疫重塑型” 命運，高表達IL-4/IL-13信號、代謝重編程及組織重塑相關基因，KLF4作為核心轉錄因子調控該命運轉換，直接驅動鼻息肉組織異常增生與重塑。
圖4 基底細胞發(fā)育軌跡分叉驅動鼻息肉組織重塑
5. 抗IL-4/IL-13治療可逆轉基底細胞免疫重塑異常軌跡
臨床藥物干預驗證顯示，經(jīng) Dupilumab（IL-4/IL-13受體拮抗劑）治療后，CRSwNP 患者基底細胞的免疫重塑特征顯著降低，關鍵調控因子KLF4表達下降；計算機虛擬敲除KLF4可直接阻斷基底細胞向免疫重塑方向分化，從機制上證實 IL-4/IL-13—KLF4軸是鼻息肉可靶向干預的關鍵節(jié)點。
圖5 免疫治療干預基底細胞命運及KLF4調控驗證
6.大樣本空間轉錄組驗證免疫?上皮互作生態(tài)位高度保守
在包含113例樣本的多中心大隊列中，空間轉錄組結果進一步證實CRSwNP組織存在特異性免疫—上皮空間互作模式，CAF樣基質信號、簇細胞活性、Th2炎癥及EMT相關通路在空間上共定位并形成促重塑生態(tài)位，免疫—上皮細胞間接觸更緊密、互作強度更高，上述特征在北美與亞洲人群中均高度保守，具有廣泛臨床適用性。
圖6 大規(guī)?？臻g轉錄組揭示CRSwNP保守免疫—上皮重塑特征
結論
本研究通過單細胞 + 空間轉錄組多尺度整合分析，首次系統(tǒng)繪制慢性炎癥鼻腔上皮的細胞與分子全景圖譜，明確慢性鼻竇炎伴鼻息肉的核心發(fā)病機制：免疫—上皮細胞異?；プ黩寗踊准毎呦?“免疫重塑” 異常分化軌跡，聯(lián)合巨噬細胞趨化軸、簇細胞炎癥通路及肥大細胞 2 型信號放大，最終引發(fā)組織異常重塑形成鼻息肉。研究不僅從空間生態(tài)位層面革新了對鼻息肉發(fā)病機制的認知，還鑒定出CCL13/CCL18、 IL-4/IL-13、 KLF4及基底細胞命運軌跡等全新靶點，為CRSwNP精準分型、預后評估及靶向治療提供了里程碑式理論與轉化依據(jù)。
參考文獻：
Liao G, Nakayama T, Zhu B, et al. Multi-scaled transcriptomics of chronically inflamed nasal epithelium reveals immune-epithelial dynamics and tissue remodeling in nasal polyp formation. Immunity. 2025 Oct 14;58(10):2593-2608.e6. doi: 10.1016/j.immuni.2025.08.009. Epub 2025 Sep 12.