【導讀目錄】
• Gut Microbes | 紫杉醇化療破壞小鼠微生物腸肝膽汁酸代謝
• Mucosal Immunology | 剖析微生物分子驅動調節性B細胞分化的代謝信號通路
• Gut Microbes | 解密腸道護衛者：Clostridium sporogenes代謝物如何成為抗擊結腸炎的新希望
• Alzheimer’s Research&Therapy | 腸道內源性代謝物通過介導“腸-腦”軸及中藥干預神經炎癥
【資源領取】
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【壹】
Gut Microbes | 紫杉醇化療破壞小鼠微生物腸肝膽汁酸代謝
腹瀉在癌癥化療期間尤為常見，據報道高達80%的患者會出現腹瀉。膽汁酸吸收不良（BAM）是化療后腹瀉的主要原因，多達一半接受化療的患者被診斷為BAM。BAM的發生可能是由于肝臟BA（膽汁酸）合成和排泄升高，或末端小腸對BA的再吸收能力降低。本研究目的是表征化療對微生物腸肝軸的影響，特別是對BA代謝和吸收不良的影響。
1. 糞便靶向代謝組檢測發現，化療組小鼠糞便中原發性膽汁酸（BA）含量升高，特別是?；撬幔═MCA）。糞便16s rDNA測序結果表明，化療與模型組小鼠的糞便微生物組中的厚壁菌門、梭菌目和乳酸桿菌屬的豐度存在明顯差異。
2. 肝臟靶向代謝組檢測表明，化療處理改變了小鼠肝臟BA譜。相比于模型組，化療組小鼠總BA減少，但TMCA升高。qPCR定量結果表明，化療處理改變了與代謝、轉運和感知BA、外源藥物和脂質相關基因的小鼠肝臟轉錄水平。
3. 腸內容物靶向代謝組檢測表明，在化療組小鼠的盲腸、近端結腸和遠端結腸內容物中，初級BA與次級BA的比例增加，初級膽汁酸TMCA與其微生物代謝的次級膽汁酸HDCA的比例增加。腸內容物16s rDNA測序結果表明，不同腸段細菌組成發生變化。相關性分析表明，乳酸菌的相對豐度增加與較高的TMCA相關，而Clostridium cluster IV和Lachnospiraceae NK4A136的相對豐度降低與較低的HDCA相關。
4. 糞菌移植結果表明，將化療小鼠腸道微生物群移植到無菌小鼠中再現了膽汁酸失調的許多表型標記。
參考文獻
Loman BR, et al. Paclitaxel chemotherapy disrupts microbiota-enterohepatic bile acid metabolism in mice. Gut Microbes. 2024.
【貳】
Mucosal Immunology | 剖析微生物分子驅動調節性B細胞分化的代謝信號通路
調節性B細胞（Bregs）在維持免疫穩態和防止自身免疫疾病中扮演關鍵角色，通過分泌IL-10和IL-35等細胞因子實現其抗炎功能。本研究探討了微生物群驅動的Bregs分化機制，發現細菌DNA CpG基序與短鏈脂肪酸丁酸鹽的組合可誘導Bregs代謝和轉錄變化，優化其在改善T細胞驅動的腸道炎癥中的抑制效果，為理解Bregs分化機制及設計相關細胞療法提供了新見解。
1. 該研究首先分析雙報告基因小鼠外周器官中Breg和Treg的IL-10表達，發現IL-10主要由黏膜Foxp3+ Tregs產生，但小腸固有層中也有大量Bregs，提示黏膜B細胞可能促進Bregs分化。接著探討了微生物分子的影響，TLR激動劑刺激下，Bregs釋放IL-10和IL-35，其中TLR9配體CpG效應最強。CpG-DNA誘導的Breg存活依賴TLR9和Myd88，而c-Rel和IκBNS缺失無影響。TLR7激動劑無效，且CpG與α-IgM不能使缺陷B細胞分泌IL-10。
2. 接下來探討共生細菌對Bregs的調節作用。首先發現短鏈脂肪酸（SCFAs）中的丁酸鹽能顯著增強經CpG處理的Bregs中的IL-10表達和分泌，乙酸和丙酸作用較弱；接下來發現無菌（GF）小鼠的腸內容物無法提升IL-10的分泌和Prdm1的表達，而OMM小鼠（僅含12種主要共生菌）的腸內容物則足以發揮Bregs的增強效應；進一步發現，只有梭菌的培養上清液能增強IL-10的分泌并提升GFP+ Bregs的頻率。丁酸鹽和異戊酸鹽在無菌小鼠中驗證了這一效應的生理相關性。
3. 為探究丁酸鹽對Breg細胞影響的信號通路。首先發現丁酸鹽作用不依賴于IκBNS，它可增強mTOR活性，從而調節IL-10產生，另外此效應可被雷帕霉素消除。丁酸鹽通過增強mTOR活性調節IL-10產生，且此效應可被雷帕霉素抑制，進一步實驗顯示，異戊酸鹽和梭菌屬細菌培養上清液能影響脾B細胞的mTOR信號通路。最后，丁酸鹽與CpG或LPS共同處理腸道Breg細胞，進一步增強IL-10分泌和免疫穩態維持。
4. 最后在臨床治療方面，本研究發現丁酸鹽處理的Breg細胞能減輕Rag1缺陷小鼠T細胞介導的結腸炎，表明丁酸鹽可增強細胞療法療效對抗自身免疫和炎癥疾病。
參考文獻
Luu M, Krause FF, Monning H, et al. Dissecting the metabolic signaling pathways by which microbial molecules drive the differentiation of regulatory B cells. Mucosal Immunol. 2024.
【叁】
Gut Microbes | 解密腸道護衛者：Clostridium sporogenes代謝物如何成為抗擊結腸炎的新希望
人類腸道的微生物與腸道上皮和粘膜免疫系統密切相關，炎癥性腸?。↖BD）是一種慢性腸炎，通常與腸道通透性增加和腸道菌群組成改變有關?？紤]到粘膜屏障和免疫細胞是腸道菌群與宿主發生互作的關鍵靶點，該研究旨在探索特定的菌體是否通過產生代謝物，作用于固有層的上皮細胞和免疫細胞。從而減輕結腸炎的發展。研究結果發現，人類共生的Clostridium sporogenes對粘膜細胞群和局部免疫系統具有顯著免疫調節作用，它能產生特異性的抗炎分子，增強上皮屏障功能，從而抑制腸道中的促炎免疫反應。
1. 在單菌定殖研究中，通過對比定殖無菌鼠（GF mice）和定殖C. sporogenes鼠（CS mice），研究發現C. sporogenes對結腸粘膜免疫細胞表型的影響，包括Il22基因表達的上調，以及結腸絨毛細胞和Foxp3+調節性T細胞（Tregs）數量的增加。
2. 在DSS誘導的小鼠結腸炎模型中，常規小鼠表現出嚴重的炎癥和結腸隱窩的丟失，而CS mice則沒有這些癥狀。在CS mice中，與炎癥和Th17細胞相關的基因簽名表達增加，而在常規小鼠中則沒有。
3. C. sporogenes衍生的IPA通過抑制mTOR活性和改變Th17細胞中的核糖體相關途徑來減少IL-17A蛋白表達。此外，C. sporogenes產生的BCFAs和SCFAs增強了Tregs的活性，并增加了IL-22的產生，從而保護小鼠免受結腸炎的侵害。
4. 研究結果表明，C. sporogenes作為一種益生菌，具有治療IBD的潛力，它可能通過其代謝產物增強腸道上皮屏障功能和抑制促炎免疫反應。
參考文獻
Krause, F. F., Mangold, K. I., Ruppert, A.-L., et al. (2024). Clostridium sporogenes-derived metabolites protect mice against colonic inflammation. Gut Microbes. 2024
【肆】
Alzheimer’s Research&Therapy | 腸道內源性代謝物通過介導“腸-腦”軸及中藥干預神經炎癥
阿爾茨海默?。ˋlzheimer ‘s disease， AD）是一種主要影響60歲以上人群的進行性神經退行性疾病，占全球癡呆癥病例的80%。有證據表明，腸道生態失調與AD進展之間存在關聯。然而，目前尚不清楚腸道微生物群和大腦中的神經炎癥如何相互作用。本研究發現ABX（抗生素混合物）誘導的微生物消耗通過調節Aβ、小膠質細胞和星形膠質細胞之間的相互作用，改善5×FAD（轉基因小鼠）的神經炎癥、認知和焦慮，從而證實了腸道微生物群紊亂與AD樣病變之間的因果關系。
1. 通過對小鼠認知功能評估，發現5×FAD小鼠（Tg-M）表現出加速的認知障礙、早期的淀粉樣蛋白（Aβ）沉積以及突觸退化，并且在外周免疫系統中也表現出明顯的功能失調。
2. 通過16S分析發現，Tg-M小鼠糞便中α微生物多樣性顯著增加，而ABX處理導致Tg-M小鼠α-多樣性急劇下降，并打破了腸道菌群的結構穩態，Aβ聚集減少。
3. 通過PICRUSt群落系統發育研究發現，Tg-M小鼠的功能通路比WT-M小鼠更豐富，包括氨基酸、碳水化合物和能量代謝，以及免疫系統功能。
4. 采用液相色譜-串聯質譜和氣相色譜-串聯質譜檢測Tg-M小鼠代謝物的變化，發現Tg-M小鼠的大腦中短鏈脂肪酸（SCFAs）水平與小膠質細胞激活呈正相關，且Tg-M小鼠的糞便、血清和腦組織中IBA水平高于野生型小鼠。
5. 對5個月大的雄性5×FAD小鼠進行六個月的HLJDD（黃連解毒湯）治療后，發現其認知障礙和焦慮顯著改善。進一步發現HLJDD通過減少炎癥因子（IL-1α和INF-γ）的分泌來減輕神經炎癥。
6. SCFAs水平與小膠質細胞激活呈正相關，且Tg-M小鼠的糞便、血清和腦組織中IBA水平高于野生型小鼠。
7. 對5個月大的雄性5×FAD小鼠進行六個月的HLJDD（黃連解毒湯）治療后，發現其認知障礙和焦慮顯著改善。進一步發現HLJDD通過減少炎癥因子（IL-1α和INF-γ）的分泌來減輕神經炎癥。
參考文獻
Intestinal endogenous metabolites affect neuroinflammation in 5×FAD mice by mediating “gut-brain” axis and the intervention with Chinese Medicine. Alzheimers Res Ther. 2024.