動脈粥樣硬化（Atherosclerosis）是心血管疾病中最常見和最危險的一種病理過程，也是導致心臟病發作（心肌梗死）、中風和外周動脈疾病的主要原因。其本質是動脈血管壁發生慢性炎癥和脂質沉積，形成像“粥”一樣的斑塊，導致血管變硬、狹窄甚至阻塞。動脈粥樣硬化是一種復雜的多因素疾病，其預防主要依賴于基于傳統心血管風險因素的評分系統。然而，這種方法難以在早期識別出高風險個體。此外，目前的藥物治療主要針對已確定的風險因素（如脂質代謝和炎癥），迫切需要探索針對其他因素的療法。
已有研究表明腸道菌群與宿主代謝之間的交叉影響與心血管疾病的發生和發展有關，但目前只有少數的幾種菌群代謝物得到了充分研究。咪唑丙酸 (ImP, Imidazole propionate) 是一種由腸道細菌代謝組氨酸產生的微生物代謝物，最近的研究發現它與2型糖尿病和胰島素抵抗有密切關聯。因此，ImP 被視為連接腸道菌群失調與宿主代謝功能障礙的一個重要分子橋梁，但它在心血管疾病中的作用與機制還未有研究。
2025年7月，西班牙卡洛斯三世國家心血管研究中心 (CNIC) 的David Sancho教授團隊在Nature發表題為“Imidazole propionate is a driver and therapeutic target in atherosclerosis”的研究論文，揭示了ImP誘導動脈粥樣硬化的新機制，為心血管疾病的早診和個性化治療提供了新視野。
技術路線
研究結果
1.ImP與動脈粥樣硬化相關
為了篩選可能影響動脈粥樣硬化進展的微生物代謝物，對動脈粥樣硬化易感的 Apoe?/?小鼠進行飲食干預（普通飼料、高膽固醇飲食、高膽固醇+膽堿飲食，部分加用抗生素清除腸道菌群），結合非靶向代謝組學分析發現：高膽固醇飲食可誘導主動脈弓粥樣硬化病變，而抗生素處理能部分緩解該病變。血漿代謝組因飲食和抗生素處理發生顯著重塑，其中微生物代謝物ImP與高膽固醇飲食誘導的動脈粥樣硬化程度高度相關；此外，ImP水平還與腸道菌群組成變化相關，尤其與大腸桿菌/志賀菌、真桿菌的相對豐度正相關，提示腸道菌群可能參與ImP的產生。
圖1. 非靶向代謝組學揭示ImP是一種與動脈粥樣硬化相關的菌群代謝產物
2.ImP與人類亞臨床動脈粥樣硬化有關
接下來研究血漿中咪唑丙酸（ImP）濃度升高是否也與人類動脈粥樣硬化相關。首先招募了一個400人的早期亞臨床動脈粥樣硬化進展（PESA）隊列，利用靶向代謝組學技術檢測血漿Imp及其衍生物。結果發現，與對照組相比，亞臨床動脈粥樣硬化患者的血漿 ImP濃度升高，與動脈粥樣硬化的嚴重程度則存在非線性關聯。然后對糞便樣本進行16S測序，發現ImP與韋榮球菌屬（Veillonella）和氨基酸球菌屬（Acidaminococcus）的相對豐度呈正相關，與丹毒絲菌科（Erysipelotrichaceae）和科里桿菌科（Coriobacteriaceae）呈負相關，與已有的心血管疾病研究一致。
隨后明確血漿ImP與心血管風險因素之間的關聯。在兩個隊列中，ImP均與空腹血糖及不良心臟代謝特征直接相關，隨著ImP三分位數升高，動脈粥樣硬化終點事件患病率和冠狀動脈鈣化評分增加。調整傳統風險因素后，高ImP仍與主要動脈粥樣硬化結局獨立相關，說明它可作為風險增加的指標。且將ImP與低密度脂蛋白膽固醇、高敏C反應蛋白聯合使用時，能提升對動脈粥樣硬化患病率的鑒別能力。進一步細化動脈粥樣硬化的各亞型，根據FDG攝取和骨髓激活狀態，可將PESA隊列分為“代謝活躍型（FDG陽性）” 和 “非活躍型（FDG陰性）”，發現骨髓激活和全身炎癥亞組的ImP更高，說明ImP能夠識別早期活躍型病變。
圖2. ImP與人類亞臨床動脈粥樣硬化相關
3.ImP通過炎癥反應促進動脈粥樣硬化
為了明確ImP在疾病早期發展中的因果作用，研究者給易患病小鼠（Ldlr?/?和 Apoe?/?）的飲食中補充ImP，發現其動脈粥樣硬化進展加劇，但循環膽固醇和血糖濃度不受影響。另外，ImP處理8周后 Apoe?/?小鼠血液中的促炎單核細胞和輔助性T細胞數量增多，與促動脈粥樣硬化環境相關，說明ImP更有可能通過炎癥免疫反應而不是膽固醇來促進動脈粥樣硬化。
為明確免疫細胞的必要性，研究者對整個Apoe?/?小鼠的主動脈進行了單細胞轉錄組測序。結果發現，短期的ImP 處理（4周）僅導致主動脈弓粥樣硬化輕度加重，而并未改變循環系統中的免疫細胞；而長達8周的處理后，主動脈中的成纖維細胞、內皮細胞和免疫細胞的數量均顯著增加，且通過流式細胞術和組織學分析證實， 此時T細胞已浸潤到主動脈的內膜-中膜層，且動脈斑塊中的炎性巨噬細胞增多，表明長期ImP暴露會加劇血管局部的炎癥和細胞異常，推動動脈粥樣硬化進展。另外，將缺乏T細胞和B細胞的骨髓移植給小鼠后，發現ImP誘導動脈粥樣硬化的能力顯著減弱，直接證明了這些免疫細胞是ImP推動病變發展的重要執行者。
基于此，研究者選擇骨髓來源巨噬細胞（BMDMs）具體研究ImP的作用機制。考慮到ImP含有咪唑環，研究者推測它可能與咪唑啉受體（Imidazoline Receptor, I1R 和 I2R）結合，從而引發后續的炎癥和動脈粥樣硬化效應。ImP可誘導 BMDMs產生腫瘤壞死因子（TNF），而這一效應可被 AGN192403（I1R 拮抗劑）選擇性阻斷，磷酸化蛋白質組學則進一步證實AGN192403可抑制 ImP誘導的mTOR通路激活。
圖3. ImP處理誘導小鼠出現動脈粥樣硬化和全身炎癥
4.阻斷ImP–I1R軸可阻止動脈粥樣硬化進展
隨后研究者在動物活體內驗證ImP的作用機制，發現特異性敲除髓系細胞的I1R基因后，ImP無法誘導小鼠產生動脈粥樣硬化；同樣的，AGN192403治療也能抑制由ImP誘導的小鼠動脈粥樣硬化斑塊，阻止ImP引發的免疫細胞異常和促炎因子形成。說明I1R缺失或抑制均可阻斷由ImP誘導的動脈粥樣硬化。
最后對高膽固醇小鼠嘗試AGN192403治療，發現其動脈粥樣硬化進展受到抑制，斑塊和壞死核心縮小，斑塊復雜性降低，同時也觀察到高膽固醇誘導的免疫細胞異常和腹腔巨噬細胞增殖都被逆轉。這些結果表明，AGN192403可通過抑制ImP–I1R軸預防免疫相關動脈粥樣硬化，為臨床治療提供了新方法。
圖4. 阻斷I1R可預防ImP或高膽固醇飲食誘導的動脈粥樣硬化
全文總結
本研究發現了腸道菌群代謝產物——咪唑丙酸（ImP）與人類動脈粥樣硬化的程度相關，對具有動脈粥樣硬化傾向的小鼠喂食ImP，可在不改變其脂質譜的情況下誘導動脈粥樣硬化，其機制與局部和全身的適應性免疫以及炎癥激活有關，ImP通過咪唑啉受體（I1R）引起動脈粥樣硬化，而阻斷該ImP-I1R軸可抑制疾病發展。本研究為改善動脈粥樣硬化的早期診斷和個性化治療開辟了新途徑。
參考文獻
Mastrangelo A, Robles-Vera I, Mañanes D, et al. Imidazole propionate is a driver and therapeutic target in atherosclerosis. Nature. 2025
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