動脈粥樣硬化是冠狀動脈疾病的主要誘因，血流紊亂與慢性內皮炎癥會誘發并加重該病。開關相關蛋白70（SWAP70）是一種多功能信號接頭蛋白，其基因上的風險等位基因 rs10840293經遺傳學研究證實與冠狀動脈疾病的易感性相關，但該蛋白在動脈粥樣硬化發生發展中的確切作用尚未明確。2026年1月14日，南方科技大學公共衛生及應急管理學院顧東風教授、白波副研究員團隊在Circulation Research（IF16.2）雜志上發表題為 “SWAP70 Promotes Atherosclerosis Via Endothelial CAV1 Nuclear Translocation” 的研究論文，揭示了SWAP70是內皮炎癥與動脈粥樣硬化的力學響應調節因子，其作用機制為通過CAV1核轉位這一新的分子途徑發揮調控作用。靶向SWAP70-CAV1信號軸是緩解血管炎癥、延緩動脈粥樣硬化性心血管疾病進展的潛在有效治療策略。
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實驗動物 Swap70????小鼠
病毒產品 AAV8-Pcsk9^D377Y
注射方式 單次尾靜脈注射
病毒用量 5×1011病毒顆粒溶于100 µL無菌PBS
造模方法 高脂飲食飼養16周
研究結果
1、OSS通過YAP/TAZ介導的轉錄激活誘導SWAP70表達
研究發現SWAP70的表達受到遺傳因素（CAD風險等位基因rs10840293）和血流動力學因素的共同調控，并在動脈粥樣硬化斑塊的內皮細胞中特異性富集，提示其在斑塊發生發展中具有重要作用。體外實驗中，人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）經振蕩剪切應力（OSS）處理后，與層流剪切應力（LSS）組相比，SWAP70的mRNA表達和蛋白表達均顯著升高；免疫熒光染色進一步證實，OSS刺激使HUVECs中SWAP70的熒光強度明顯增強，直接佐證其表達上調。YAP/TAZ轉錄共激活復合物是已知的力學敏感調控因子，可驅動促炎基因表達并破壞血管穩態。通過RNA-seq數據分析發現，YAP敲低會顯著降低SWAP70的mRNA水平，而YAP過表達則會促進SWAP70的轉錄；公共ChIP-seq數據進一步顯示，YAP和TAZ均在SWAP70的啟動子區域高度富集，證實SWAP70 是YAP/TAZ復合物的直接轉錄靶標。ATAC-seq分析表明OSS通過增強 SWAP70啟動子染色質可及性促進轉錄。
振蕩切應力促進內皮細胞SWAP70 mRNA和蛋白表達
2.SWAP70促進CAV1核轉位并促進OSS下功能復合物的形成
進一步的探索表明，SWAP70調節EC遷移、氧化應激、增殖和eNOS活性，并增強EC中的炎癥反應。通過IP-MS篩選SWAP70的相互作用蛋白，鑒定出CAV1 為關鍵結合伴侶；后續Co-IP實驗驗證了二者的特異性結合。OSS刺激可顯著上調CAV1的蛋白水平，表明CAV1是力學應力和炎癥敏感因子。亞細胞定位分析顯示，LSS下SWAP70主要定位于細胞質，CAV1富集于細胞膜；而OSS刺激后，二者均向細胞核內轉移并顯著共定位。此外，SWAP70敲低后，CAV1的核定位顯著受抑；反之，CAV1敲低不影響SWAP70在細胞膜、細胞質和細胞核的分布，表明SWAP70的核轉位獨立于CAV1。對RNA-seq數據的基因本體富集分析顯示，SWAP70敲低顯著影響 “蛋白轉運” 相關基因的表達，進一步支持SWAP70在調控細胞內蛋白定位與轉運中的作用。隨后的實驗表明，抑制CAV1表達能有效減弱SWAP70過表達誘導的炎癥因子上調，而使用CAV1支架結構域模擬肽阻斷二者結合后，促炎效應顯著降低。鄰近連接分析進一步證實，在TNF-α或振蕩剪切力刺激下，SWAP70-CAV1復合物在細胞核內特異性富集。這些結果說明，SWAP70通過介導CAV1核轉位，形成功能性轉錄復合物，從而放大內皮炎癥信號，該過程是SWAP70促動脈粥樣硬化作用的核心機制。
SWAP70與CAV1相互作用并促進其在OSS條件下的核轉位
3.EC特異性敲除Swap70減輕小鼠動脈粥樣硬化
研究團隊構建了內皮特異性Swap70敲除小鼠，經AAV8-Pcsk9^D377Y注射+16周高脂飲食喂養后，其體重、血漿總膽固醇、甘油三酯、高低密度脂蛋白膽固醇及肝酶水平與野生型小鼠無顯著差異，排除代謝因素對實驗結果的干擾。油紅O染色顯示，Swap70????小鼠的主動脈整體及主動脈根部粥樣硬化斑塊面積顯著減少，且該效應在雄性和雌性小鼠中均存在；Masson三色染色顯示，敲除小鼠斑塊內膠原沉積顯著增加；H&E染色表明其斑塊壞死核心面積明顯縮??；免疫熒光染色證實，斑塊中 α-SMA標志物顯著上調，CD68?巨噬細胞浸潤減少。上述結果說明Swap70敲除可提升動脈粥樣硬化斑塊的穩定性。通過構建內皮細胞特異性Swap70過表達小鼠，發現Swap70過表達則加劇動脈粥樣硬化病變并促進斑塊不穩定性，進一步確立了SWAP70在內皮功能失調和動脈粥樣硬化進展中的關鍵致病作用。
Swap70基因敲除對小鼠動脈粥樣硬化的影響
研究結論
研究闡明了一條由SWAP70和CAV1介導的新型核信號通路。該通路在振蕩剪切力作用下協調內皮細胞活化并驅動動脈粥樣硬化進展。這些發現為GWAS確定的風險位點提供了堅實的機制驗證，并突顯了一個有望用于治療慢性血管炎癥的干預靶點信號軸。