脂滴（Lipid droplets, LDs）是可動態調節細胞中的脂質和能量穩態的細胞器，存在于一些原核生物和幾乎所有真核生物細胞中，具有獨特的組成結構。LDs的脂質儲存能力受其局部脂質合成或LD融合的生長控制。新生的LDs可通過與內質網（ER）的持續結合從ER中獲得中性脂質而成長為成熟的LDs，相鄰LDs的融合或聚合也可形成超大LDs（gLDs）。然而，脂質參與LD融合促進LD生長的機制仍是未知的。
6月22日，云南大學梁斌研究員、云南中醫藥大學鄒曉菊教授與山東第一醫科大學吳英杰研究員及團隊在Journal of Biological Chemistry（Nature Index期刊）期刊在線發表題為Polyunsaturated fatty acids promote the rapid fusion of lipid droplets in Caenorhabditis elegans的研究論文。該研究以秀麗隱桿線蟲為模式生物，發現過氧化物酶體β氧化途徑基因缺陷突變體中，含有三個及以上雙鍵的多不飽和脂肪酸（n≥3-PUFAs）積累，促進相鄰LD快速融合（7-30秒），形成gLDs。（本研究中脂質檢測及分析由麥特繪譜提供）
過氧化物酶體是在多種代謝過程中發揮作用的亞細胞器，特別是長鏈脂肪酸（LCFAs）的β氧化。在秀麗隱桿線蟲中，過氧化物酶體β氧化循環包括四個步驟，分別由四種酶催化：ACOX（?；o酶A氧化酶）、MAOC-1（烯酰輔酶A水合酶）、DHS-28（3-羥基酰基輔酶A脫氫酶）和DAF-22（3-酮?；o酶A硫解酶）。研究人員對秀麗線蟲進行基因突變處理，發現過氧化物酶體β氧化途徑任何一個步驟的破壞都會觸發相鄰LDs的快速融合（不到30s），從而形成gLDs。
圖1. 過氧化物酶體β-氧化功能障礙導致秀麗隱桿線蟲中脂滴融合形成gLDs
秀麗隱桿線蟲含有一系列不飽和脂肪酸（UFAs），包括n-3和n-6多不飽和脂肪酸（PUFAs），它們可以通過多步延伸和去飽和步驟從乙酰CoA從頭合成。這些 UFAs 也稱為長鏈脂肪酸（LCFAs），可用作復雜脂質生物合成的底物，或通過過氧化物酶體β氧化分解為中/短鏈脂肪酸（M/SCFAs）。脂肪酸必須首先被?；鵆oA合酶激活形成脂肪酸CoA，才能進行合成代謝或分解代謝。作者利用液相色譜/質譜（LC-MS） 分析這些過氧化物酶體β氧化突變體中的脂肪酸CoA，發現SCFAs-CoA水平降低，而LCFAs-CoA明顯增多。
圖2. 過氧化物酶體β-氧化缺陷線蟲中 PUFAs-CoA 的積累
隨后，作者探究過氧化物酶體β氧化功能障礙引起的gLDs與脂肪酸代謝改變之間的聯系。在秀麗線蟲中，去飽和酶 FAT-1、FAT-2 和 FAT-3 參與含有兩個或多個雙鍵的PUFAs的生物合成，qPCR分析顯示突變體中PUFAs的去飽和度上調。進一步研究發現，FAT-2的失活會導致所有PUFAs丟失，FAT-1和 FAT-3同時失活會阻斷n≥3-PUFAs的生物合成，完全抑制gLDs的形成，而FAT-1和 FAT-3單獨失活仍能合成gLDs。膳食添加n≥3-PUFAs可完全恢復突變體中的gLDs，而 C18:2（n-6）不能。因此，n≥3-PUFAs對于過氧化物酶體β氧化突變體中gLDs的形成是必需的。
PUFAs可參與復雜脂質的合成，例如三酰甘油（TAG）和磷脂（PL），后者包括磷脂酰膽堿（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰肌醇（PI）和磷脂酰絲氨酸（PS），其分別構成LDs脂質核心和磷脂單層。進一步研究發現，PC對于gLDs形成至關重要，膽堿頭基和作為脂肪酸鏈的n≥3-PUFAs是PC促進過氧化物酶體β氧化突變體中gLDs形成的兩個必不可少因素。此外，膳食補充含有n≥3-PUFAs的PC也可恢復過氧化物酶體β-氧化突變體中gLDs的形成。
圖3. n≥3-PUFAs生物合成失活可抑制過氧化物酶體β氧化缺陷線蟲中gLDs的形成
固醇調節元件結合蛋白（SREBPs）在調節從秀麗隱桿線蟲到哺乳動物的脂質穩態方面發揮著重要作用。SBP-1是哺乳動物SREBP-1的同源物，已被報道可調節線蟲脂肪酸和磷脂的生物合成。最后，作者證實過氧化物酶體β-氧化功能障礙激活SBP-1，從而促進gLDs的形成。
綜上，本研究揭示了過氧化物酶體β氧化的失活會導致n≥3-PUFAs-CoA的積累，而積累的n≥3-PUFAs-CoA可能轉移至PC中，促進LDs的快速融合，從而導致gLDs的形成。
圖4. 研究模型
云南大學梁斌研究員、云南中醫藥大學鄒曉菊教授和山東第一醫科大學吳英杰研究員為本文章的共同通訊作者，王彥利助理研究員、李春霞博士生和張靜靜助理研究員為本研究共同第一作者。云南大學生命科學學院/生命科學中心梁斌研究員實驗室圍繞脂滴的增大調控，開展了一系列的研究工作，相關研究工作發表在Cell Reports（2022）、Journal of Cell Biology (2021)、Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology（2021）、Nature Communications（2018）、Journal of Lipid Research（2017、2013）、Genetics（2016）等國際知名學術期刊。
參考文獻
Polyunsaturated fatty acids promote the rapid fusion of lipid droplets in Caenorhabditis elegans. Journal of Biological Chemistry. 2022.
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