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目前針對多肽Linker的設計，對于裂解酶的選擇是大家較為關注的問題之一。那么今天就來聊一聊如何針對不同的Linker量體裁衣，選擇合適的裂解酶吧~
常見的用于Linker的裂解酶包括四大類：
1. 金屬基質蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）；
2. 激肽釋放酶（Kallikrein）；
3. 組織蛋白酶（Cathepsin）；
4. 尿激酶型纖溶酶原激活物（Urokinase plasminogen activator, uPA）。
在多肽Linker的設計過程中，主要利用病變組織和正常組織的差異對Linker進行設計，需要綜合考慮選擇合適的裂解酶用于Linker的裂解，比如：
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胞外裂解酶的選擇需要考慮到ADC藥物遞送到腫瘤組織后再進行藥物的釋放，避免在血液環境或者正常組織中提前釋放。
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胞內裂解酶的選擇則關注在腫瘤細胞中能夠高表達的裂解酶，可以利用溶酶體中的蛋白水解酶如cathepsin以及plasmin等，這些酶的活性在血液環境中被抑制，而在溶酶體中酶活性最佳。同時這一類酶在腫瘤細胞中的表達豐度更高。
接下來，小編將對于常見的幾種裂解酶分別進行闡述。
基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMPs）是一個蛋白酶家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金屬離子作為輔助因子而得名。MMPs幾乎能降解細胞外基質（ECM）中的各種蛋白成分，破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障，在腫瘤侵襲轉移中起關鍵性作用。MMPs主要分為6類，包括膠原酶、明膠酶、基質降解素、基質溶解素、furin活化的MMPs和其他分泌型MMPs。而目前已知的幾大類腫瘤細胞中具有不同類型的MMPs高豐度表達，因此在設計Linker的時候可以考慮針對適應癥設計不同的裂解酶，且從下表可以看出作為胞外裂解酶，這一類酶主要用于實體腫瘤癌癥的微環境中進行ADC藥物的降解和釋放，通過旁觀者效應（bystander）完成針對腫瘤細胞的特異性殺傷。不過由于該類酶的特異性不是那么高，在藥物設計的時候需要重點考慮。
激肽釋放酶（Kallikrein）是一種絲氨酸蛋白酶，在某些腫瘤微環境或者細胞膜中表達，與腫瘤的侵襲、遷移和血管生成有關。目前用于ADC藥物研究的主要是前列腺特異性抗原（Prostate specific antigen, PSA）以及Kallikrein2，這類酶同樣也在特定的腫瘤癌癥細胞中高豐度表達。目前針對PSA的多肽Linker設計選擇6-10肽的設計具有較好的特異性。
組織蛋白酶（Cathepsin）絕大部分屬于胞內酶，位于溶酶體中，是人體內蛋白水解的主要參與者，與人類腫瘤、骨質疏松、關節炎等多種重大疾病密切相關，也是近年來備受關注的一類靶標蛋白酶。根據其底物特異性可將其分為肽鏈內切酶、肽鏈端解酶、氨基肽酶和羧肽酶等；根據其蛋白水解機制分類為絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、蘇氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶，目前研究最多的是Cathepsin B，由于該酶在許多的腫瘤癌癥細胞中高表達，且是一種特異性的胞內酶，因此也是現在主要的ADC藥物開發會考慮的Linker裂解酶，從而實現特異性和高效的胞內酶切。
尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)是一種絲氨酸蛋白水解酶。在前列腺癌組織中過表達，具有很強的特異性。該酶在腫瘤細胞上的表達不均勻，只有當腫瘤發生轉移擴散時，uPA才會過表達。
綜上，我們可以看出，在ADC藥物的制備過程中，結合針對的適應癥選擇合適的Linker以及裂解酶對于藥物的血液穩定性已及溶酶體的裂解有重要影響。不同的適應癥，其微環境以及胞內酶的表達均存在較大的差異，因此在進行ADC藥物設計的時候就更需要充分考慮表達量的問題，從而實現有效的細胞殺傷。
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