編者按
近年來，隨著消費者健康意識的提升，膳食果糖、代糖食品受到青睞，然而，它們真的安全嗎？12月4日，Nature最新研究表明，斑馬魚、小鼠及細胞模型等研究發現——“果糖”攝入太多，會促進腫瘤生長！
斑馬魚作為一種重要的實驗動物模型，在果糖、人工甜味劑的研究中取得了顯著進展，被廣泛用于癌癥、糖尿病、酒精性脂肪肝、毒性效應等研究。本期我們分享近期發表的幾篇基于斑馬魚模型開展果糖、甜味劑研究的高分成果~~~
01、利用斑馬魚等揭示果糖促癌的全新機制
文章題目
Dietary fructose enhances tumour growth indirectly via interorgan lipid transfer
雜志：Nature（IF=50.5）
發表時間：2024年12月4日
作者：Gary.Patti，Ronald Fowle-Grider, Joe L. Rowles III等
單位：圣路易斯華盛頓大學Alvin J. Siteman癌癥中心、華盛頓大學醫學和營養科學系、人類營養中心等
文章主題：
果糖，是一種天然存在于水果、蜂蜜等食物中的單糖，日常許多含有果葡糖漿、玉米糖漿等主要成分的食品中也是果糖。它和葡萄糖具有相同的化學式，但它們的結構和代謝方式不同。果糖代謝的主要部位是肝臟，肝臟可將果糖轉化為葡萄糖、脂質和糖原等。已有研究顯示，果糖的過度攝入會促進胰島素抵抗、導致糖尿病、非酒精性脂肪肝、肥胖，也與癌癥發生、心血管疾病等有關。多項研究表明，果糖會促進腫瘤生長，然而，尚不清楚其作用機制。
本研究利用斑馬魚、小鼠及細胞模型等揭示了果糖促癌的全新機制。研究表明，食品中的果糖會促進癌癥生長，癌細胞并不需要直接代謝果糖，而是吸收肝臟產生的果糖代謝物，即溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine, LPC），以非自主代謝的方式來支持維護細胞膜的功能并作為腫瘤營養物質，從而加速腫瘤生長。
圖1 高果糖代謝后被癌細胞利用
在斑馬魚黑色素瘤模型中，研究人員將斑馬魚置于普通水與添加果糖的水環境進行對比，兩周后，果糖水中出現了腫瘤生長，但普通水中沒有檢測到腫瘤生長；在小鼠黑色素瘤模型中，研究人員按西方飲食標準為部分小鼠增加了果糖攝取度，發現喂食高果糖玉米糖漿的小鼠腫瘤生長速度更快，這與斑馬魚實驗中的結果一致。
此外，研究人員還利用小鼠乳腺癌、宮頸癌動物模型，驗證了在所有情況下，與對照飲食相比，喂食高果糖玉米糖漿均會導致腫瘤生長更快。研究結果表明，飲食中的果糖會促進多種不同腫瘤模型中的腫瘤生長。
但在隨后的細胞實驗中，研究人員直接在培養的癌細胞中添加果糖后，并未發現癌細胞的生長發生變化，表明果糖本身并不會促進癌細胞生長。進一步通過代謝組學等分析發現，癌細胞缺乏果糖代謝所需的酶KHK-C，而肝細胞中豐富的KHK-C可以將果糖轉換成脂質等大分子，包括溶血磷脂酰膽堿（LPC），而LPC是腫瘤可利用的營養物質，它們可以溶于血液，被癌細胞源源不斷地吸收，來支持腫瘤生長。
圖2 飲食中的果糖促進腫瘤生長
02、利用斑馬魚揭示人工甜味劑中的非熱量單糖可造成血管損傷
文章題目
Noncaloric monosaccharides induce excessive sprouting angiogenesis in zebrafish via foxo1a- marcksl1a signal
雜志：eLife (IF=7.7)
發表時間：2024年10月4日
作者：王曉寧、趙金香、徐頡歡、劉霞、解剛才、段旭初、劉東等
單位：南通大學等
文章主題：
近年來，以“0糖0脂0卡”爆火的飲料讓代糖廣泛進入大眾視野。然而，代糖作為食品添加劑的一員，無論是營養性甜味劑中的糖醇，還是糖精、甜蜜素、安賽蜜等人工甜味劑，對其安全性和健康性的質疑持續存在。一些研究發現，大量食用人工甜味劑的人，心血管疾病的風險可能會增加，甚至有的血糖水平會出現類似糖尿病患者的波動。然而，目前還沒有直接的證據表明人工甜味劑會對血管造成直接損傷。
本研究利用斑馬魚模型顯示出由高葡萄糖誘導的顯著過度血管生成，類似于增殖性糖尿病視網膜?。≒DR）中觀察到的高血管生成特征，詳細揭示了多種無熱量的單糖對血管造成的損傷。
研究人員用高濃度的葡萄糖在不同的時間段處理斑馬魚胚胎，結果顯示高糖處理的斑馬魚胚胎血管出現顯著的過度新生；通過分別測試不能被生物體利用的其他無熱量單糖對斑馬魚胚胎血管的影響，表明諸如L-葡萄糖、核糖、甘露糖及阿拉伯糖等都會導致類似與D-葡萄糖的血管過度新生表型，這些過度新生的血管既包括靜脈血管，也包括動脈血管（圖1）。
圖1 無熱量單糖導致斑馬魚胚胎節間血管過度新生
隨后，研究人員又進一步探究了高糖導致斑馬魚血管新生的細胞機制。研究人員發現，高糖處理后，ECs啟動了血管生成，并形成過度的異位血管，血管內皮細胞由靜息態轉變為活躍態的尖端細胞樣（tip cell-like）細胞，從而導致斑馬魚節間血管（intersegmental vessel，ISV）出現大量分支。此外，觀察到這些異位血管芽的生長能夠與鄰近的芽和血管建立連接，從而形成復雜的血管結構（圖2）。
對高葡萄糖暴露的胚胎中 ECs 的單細胞轉錄組測序分析顯示，毛細血管 ECs 和增殖 ECs 的比例增加，同時一系列促血管生成基因上調。進一步的分析和實驗驗證了降低 foxo1a 通過上調 marcksl1a 的表達來介導非熱量單糖誘導的過度血管生成。本研究提供了新的證據，顯示非熱量單糖對血管系統的負面影響及其潛在機制。
圖2 高糖導致斑馬魚血管內皮細胞由靜息態轉變為尖端細胞樣細胞
03、利用斑馬魚等揭示安賽蜜在炎癥性腸病中的作用機制
文章題目
Acesulfame potassium triggers inflammatory bowel disease via the inhibition of focal adhesion pathway
雜志：Journal of Hazardous Materials（IF=12.2）
發表時間：2024年9月5日
作者：陳小佳、張逸波、洪岸等
單位：暨南大學生命科學技術學院等
文章主題：
乙?；前匪徕?(ACK)，即安賽蜜，是一種廣泛使用的人工甜味劑，具有良好的穩定性和水溶性，不僅是全球范圍內的新型環境污染物，在飲料領域中的使用也日益增加。已有研究證實，ACK攝入增加與糖尿病、心血管疾病、兒童中樞性早熟的風險升高相關，但關于ACK與IBD的風險目前的研究仍然有限。
本研究構建了斑馬魚、小鼠等動物模型，來探討ACK攝入與IBD發病之間的關聯，以闡明ACK在腸道損傷過程中的作用機制。研究表明，正常范圍內較高劑量的ACK暴露可能通過抑制腸道的黏著斑通路，導致小鼠和斑馬魚IBD的發生。鑒于ACK對黏著斑激酶及黏著斑通路的影響，在日常飲食中減少ACK攝入可能對IBD的預防具有潛在的積極意義。
在斑馬魚模型中，研究人員分別探究了不同劑量ACK對正常腸道和DSS誘導炎癥后的腸道的影響，發現：ACK通過抑制黏著斑通路，促進斑馬魚IBD的發生發展。采用斑馬魚研究ACK對腸道的影響時發現，與較低劑量的ACK暴露相比，較高劑量的ACK暴露使得腸上皮損傷加重、炎性細胞浸潤程度增加。較高劑量的ACK可導致腸道損傷，并具有時間和劑量依賴性。
進一步評估ACK對幼體斑馬魚的影響，結果顯示，ACK暴露可導致幼體斑馬魚腸道炎性細胞浸潤程度顯著增加，而黏蛋白的分泌顯著減少?？傊芯吭诔审w和幼體的斑馬魚中均發現，ACK能夠以時間和劑量依賴性的方式導致腸道損傷，但ACK引發的斑馬魚IBD并不依賴于腸道微生物群的存在。
圖1 ACK可引發斑馬魚幼體的腸道炎癥
04、阿斯巴甜對斑馬魚早期發育的影響
文章題目
Evaluation of aspartame effects at environmental concentration on early development of zebrafish: Morphology and transcriptome
雜志：Environmental Pollution（IF=7.6）
發表時間：2024年11月15日
作者：孫華欽等
單位：四川大學華西第二醫院、四川大學-香港中文大學生殖醫學聯合實驗室、教育部出生缺陷與相關婦兒疾病重點實驗室等
文章主題：
阿斯巴甜是一種人工甜味劑，被廣泛應用于日常食品中，可能導致肥胖、糖尿病、自閉癥、神經退行性疾病等并發癥。天然水體中也檢測到了濃度為0.49μg/L的阿斯巴甜，但其對水生生物的生態毒理效應的研究仍然很少。
本研究旨在探究環境相關濃度的阿斯巴甜對斑馬魚胚胎中各種組織和器官發育的潛在負面影響。在環境濃度和高達1000倍的環境濃度下，研究人員利用斑馬魚模型發現，暴露在阿斯巴甜中的斑馬魚體長增加，色素沉著延遲，中性粒細胞生成受到抑制。
轉錄組分析顯示，早期暴露于阿斯巴甜的斑馬魚胚胎影響了多個系統的轉錄組，主要表現為下調了與免疫細胞產生、視神經發育、神經系統發育、生長激素相關的轉錄基因。大多數與鐵死亡相關的基因也被上調。這項研究為阿斯巴甜對水生環境的生態毒理學效應研究提供了新的見解。
圖1 圖形摘要
作為健康美麗產業CRO服務開拓者與引領者、斑馬魚生物技術的全球領導者，環特生物搭建了“斑馬魚、類器官、哺乳動物、人體”四位一體的綜合技術服務體系，開展健康美麗CRO服務、科研服務、智慧實驗室搭建三大業務。目前，環特已建立200多種斑馬魚模型及腦類器官、心臟類器官及各種腫瘤類器官培養平臺，歡迎有需要的讀者垂詢！