標題：X-linked myopathy with excessive autophagy: characterization and therapy testing in a zebrafish model
期刊：EMBO Molecular Medicine（IF8.3，中國科學院1區TOP）
DOI：10.1038/s44321-025-00204-8
發表時間：2025年2月24日
研究背景
X-連鎖過度自噬性肌病（XMEA），是一種罕見的由VMA21基因突變引起的遺傳性自噬性空泡肌病，多在兒童期起病，主要表現為下肢近端肌無力、肌纖維空泡化和自噬功能失調等。目前，該病的致病機制尚不明確，且缺乏有效的治療手段、可靠的動物模型等。
關鍵發現
本研究利用基因編輯技術構建了VMA21功能缺失的斑馬魚模型，再現了人類XMEA的核心表型：運動能力下降、生存期縮短、肝功能異常，及典型的自噬失調等，并篩選出2種有潛力的治療藥物——依達拉奉和 LY294002。核心發現如下：
構建了XMEA斑馬魚模型：利用基因編輯技術構建了VMA21功能缺失突變體，在蛋白水平上幾乎完全缺失VMA21，再現了人類 XMEA 的肌肉、運動和肝臟等多種表型；
揭示了XMEA病致病核心機制：突變體肌纖維內出現典型的雙層膜自噬性空泡，LC3?II/LC3?I 比值降低，自噬降解受阻、自噬體堆積；突變體表現出進行性運動障礙、生存期顯著縮短，并出現肝脂肪變性、肝臟縮小及膽汁排泄障礙，揭示了XMEA除骨骼肌外的肝臟受累機制；
發現兩種有潛力的治療藥物：通過自噬抑制劑庫篩選，依達拉奉（抗氧化/抗炎）和 LY294002（PI3K 抑制劑）能顯著改善突變體的肌肉結構、運動能力（觸/誘發逃避反應），并延長生存期（中位生存期從 10?dpf 延長至14?dpf 以上）；
揭示不同器官對治療的反應差異：兩種藥物雖能改善肌肉表型，但未能糾正肝內膽汁淤積（BODIPY 排泄試驗），提示肌肉與肝臟的發病機制可能存在差異，為聯合治療策略的制定提供了重要線索。
研究意義
· 新模型：首次建立了VMA21缺失的斑馬魚模型，為罕見病X-連鎖過度自噬性肌病機制研究和藥物篩選提供了可靠的研究模型；
· 新靶點：依達拉奉已獲批用于肌萎縮側索硬化（ALS）和腦卒中，安全性良好，具有較高的臨床轉化潛力；LY294002 雖毒副作用較大，但其靶向 PI3K/AKT/mTOR 通路的機制提示同類更安全的藥物可能有效；
· 機制啟發：肌肉與肝臟對相同藥物治療反應的差異性，提示不同器官的致病機制可能存在分離，未來需開發聯合治療策略。
