標題：PRDM9 Deficiency Drives Mosaic Promoter Deletions in Sporadic Hirschsprung Disease and Supports Blood-based Molecular Stratification
期刊：Gastroenterology（IF28.7，中國科學(xué)院1區(qū)TOP）
DOI：10.1053/j.gastro.2026.05.020
發(fā)表時間：2026年6月5日
研究背景
先天性巨結(jié)腸（HSCR）是一種嚴重的先天性腸神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，多見于新生兒或嬰幼兒，以腸道遠端神經(jīng)節(jié)細胞缺失為特征，主要表現(xiàn)為腸道功能障礙，可導(dǎo)致嚴重腸梗阻。盡管已有研究發(fā)現(xiàn)RET、EDNRB等多個致病基因，但這些突變僅能解釋少數(shù)家族性病例，而80-90%的散發(fā)性HSCR病例仍無法解釋。因此，亟需探究非經(jīng)典致病機制，并開發(fā)精準的診斷工具。
關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)
本研究利用斑馬魚、小鼠和人誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）來源的腸神經(jīng)嵴細胞模型等，揭示了PRDM9缺陷的致病機制及轉(zhuǎn)化價值，發(fā)現(xiàn)PRDM9缺失可驅(qū)動神經(jīng)發(fā)生相關(guān)基因啟動子區(qū)域發(fā)生嵌合性缺失，損害腸神經(jīng)元分化，并支持基于外周血的分子分層。
主要分子亞群的鑒定：通過對103例散發(fā)性先天性巨結(jié)腸的研究發(fā)現(xiàn)，約80%的散發(fā)性HSCR患者存在神經(jīng)發(fā)生相關(guān)基因的協(xié)同抑制，表明存在共同的致病通路；
PRDM9缺陷導(dǎo)致疾病發(fā)生：PRDM9基因在正常腸神經(jīng)系統(tǒng)中表達，但在患者無神經(jīng)節(jié)腸段中因啟動子超甲基化而顯著下調(diào)。PRDM9缺失導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂異常聚集在啟動子和增強子區(qū)，并產(chǎn)生嵌合型啟動子缺失（MPDs），直接導(dǎo)致腸神經(jīng)元分化；
多模型功能驗證：在斑馬魚、小鼠和人誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）來源的腸神經(jīng)嵴細胞模型中，PRDM9功能缺失都會引起HuC/D?腸神經(jīng)元數(shù)量減少、分化障礙及腸道運動功能受損；
無創(chuàng)分子分層新工具：基于外周血中可檢測的MPD構(gòu)建評分模型，在發(fā)現(xiàn)隊列（AUC 0.78）和獨立驗證隊列（AUC 0.82）中均能有效區(qū)分HSCR患者與對照；聯(lián)合多基因風(fēng)險評分后AUC分別提升至0.89和0.91，實現(xiàn)了散發(fā)性HSCR的非侵入性分子診斷與分層。
臨床意義
填補病因空白：揭示了PRDM9缺陷是散發(fā)性HSCR中占比約80%的主要分子亞群的致病機制，為大多數(shù)既往無法解釋的病例提供了分子病因；
無創(chuàng)診斷新工具：基于血液的MPD評分可作為非侵入性生物標志物，聯(lián)合PRS后可顯著提升診斷性能，有望用于HSCR的早期篩查和精準分層；
機制啟發(fā)：PRDM9缺陷通過誘導(dǎo)啟動子區(qū)域異常DNA斷裂及嵌合缺失損害腸神經(jīng)元分化，拓展了對神經(jīng)嵴疾病致病機制的認識。
