Neuron（IF 18.688） | 邱照鑄研究團隊揭示星形膠質細胞GABA釋放介導藥物成癮的調控機制

嗎啡與可卡因等成癮藥物能激活中腦-邊緣多巴胺系統（MLDS），通過不同的細胞機制增加中腦腹側被蓋區(VTA)到腹側紋狀體伏隔核(NAc)的多巴胺信號，從而使個體產生快感，形成藥物依賴。目前已知的一種機制是成癮藥物可以抑制VTA GABA神經元的活性從而對DA神經元產生去抑制作用，引起DA神經元活性增強和多巴胺的大量釋放，但成癮藥物如何調節VTA GABA神經元活性并驅動成癮行為仍然知之甚少。2023年1月20日，美國約翰霍普金斯大學邱照鑄研究團隊在Neuron（IF 18.688）雜志上發表題為“Ventral tegmental area astrocytes modulate cocaine reward by tonically releasing GABA”的研究論文。研究發現可卡因增強VTA中星形膠質細胞GABA的釋放，增強VTA GABA神經元的強直性抑制電流，從而抑制VTA中GABA能神經元的電活動，并解除其對DA能神經元的抑制，進而參與成癮行為。

研究表明，包括VTA在內的不同腦區均存在強直性抑制。為了確定強直性抑制在藥物成癮中的作用，作者測量了VTA中GABA和DA能神經元的強直性GABA電流，并標記了投射至NAc區域的DA能神經元（DA_NAc）。發現在GABAARs（GABA受體）拮抗劑干預的條件下，VTA中GABA和DA_NAc神經元中觀察到相對較小的強直性GABA電流，表明VTA中神經元的強直性抑制與GABAARs相關。δ-GABAARs（δ亞基GABA受體）已被證明在VTA神經元中表達，作者發現δ亞基缺失小鼠VTA中GABA和DA_NAc神經元的強直性GABA電流顯著降低，這表明δ-GABAARs介導VTA神經元的強直性抑制。進一步的研究發現VTA星形膠質細胞中Swell1通道介導GABA釋放，并有助于VTA的強直性抑制。

可卡因是一種極易上癮的藥物，作者研究了可卡因對VTA神經元強直性抑制的影響，發現與生理鹽水治療相比，可卡因慢性暴露引起VTA中GABA神經元的強直性GABA電流顯著增加，但對DA_NAc神經元的強直性抑制無影響。此外，與鹽水處理的小鼠相比，重復可卡因處理顯著降低了VTA GABA神經元的放電頻率，但明顯提高了DA_NAc神經元的放電頻率，表明對GABA神經元的抑制可能導致了DA_NAc神經元抑制的解除。之后作者使用THIP（δ-GABAARs的特異性激動劑）驗證了這一結論，發現THIP處理降低了VTA GABA神經元的放電頻率，但增強了DA_NAc神經元的放電頻率，支持了抑制VTA GABA神經元可以去抑制DA_NAc神經元的觀點。上述這些發現表明可卡因選擇性地增強了VTA GABA神經元的強直性抑制，并降低了GABA神經元的放電活動，導致DA神經元的抑制解除。

星形膠質細胞Swell1通道在正常情況下介導VTA的強直性抑制，但是否參與可卡因誘發的VTA GABA神經元強直性抑制尚不明確，作者特異性地刪除VTA星形膠質細胞中的Swell1，發現可卡因誘發的VTA GABA神經元強直性GABA抑制在Swell1缺失小鼠中被取消，而在對照組小鼠中保持完整。表明星形膠質細胞Swell1參與可卡因誘發的VTA GABA神經元強直性抑制。此外，可卡因暴露抑制了VTA GABA神經元的放電頻率，并增加了DANAc神經元的放電頻率，但星形膠質細胞Swell1的缺失，消除了可卡因引起的GABA和DANAc神經元放電頻率的變化，這表明Swell1介導的強直性抑制在可卡因誘導的VTA神經元活動中起著關鍵作用。