膠質母細胞瘤（GBM）是最致命的原發性中樞神經系統（CNS）腫瘤，其腫瘤微環境（TME）具有強免疫抑制性，缺乏有效腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTLs），現有免疫治療響應率低。硬腦膜作為CNS免疫監視的關鍵界面，其在GBM抗腫瘤免疫中的作用及調控機制尚未明確，亟須開發靶向腦膜免疫的治療策略。2026年2月4日，中山大學附屬第一醫院張弩教授、北京大學白凡教授共同通訊在國際頂尖學術期刊Cell（IF 42.5）在線發表題為“Meningeal blood vessel blockage enhances anti-glioblastoma immunity”的研究論文。研究表明腦膜血管阻斷有效地抑制了GBM在小鼠模型中的進展。在臨床前模型中，該手術通過選擇性擴增硬腦膜駐留邊界相關巨噬細胞（rBAM）——這類細胞具有增強的抗原提呈功能且可高效激活T細胞——從而強化抗腫瘤免疫。該研究提出了一種通過手術干預增強GBM免疫治療的新策略。
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病毒產品：
rAAV9-CD206-EGFP-CD86shRNA（2.54×1013 VG/mL）
rAAV9-CD206-EGFP-CD80shRNA（2.42×1013 VG/mL）
rAAV9-CD206-EGFP-Scramble-shRNA（2.32×1013 VG/mL）
實驗動物：C57BL/6 小鼠
注射方式及靶向細胞：硬膜外注射，靶向邊界相關巨噬細胞
注射體積：10μL
研究結果
1、腦膜血管閉塞（MBB）增強GBM微環境中的抗腫瘤免疫作用
研究團隊利用硬腦膜與腦實質血管供血分離的解剖特點，通過雙側頸外動脈結扎構建MBB模型。評估發現MBB特異性調節硬腦膜血管系統，而不會對大腦或系統免疫細胞亞群的血液供應和功能產生顯著影響。研究團隊在多種GBM模型中驗證了MBB的療效，但其在免疫缺陷小鼠中無效，表明MBB是一種通過免疫依賴機制對抗中樞神經系統惡性腫瘤的有效策略。為了闡明MBB在GBM TME中的免疫調節作用，研究人員對腫瘤組織進行了scRNA-seq測序分析，MBB組T細胞活化和增殖的正向調節通路顯著富集。MBB組CD8+T細胞中細胞因子生成（如Il2rg、Il2rb、Il9r等）增強、細胞毒性（如Gzmb、Prf1、Ifng等）增強以及T細胞受體（TCR）信號傳導（如Cd3e、Cd3g、Lck等）增強，同時伴隨著耗竭標志物（如 Havcr2、Pdcd1、Lag3 等）表達增加，表明MBB可能增強對免疫檢查點療法的反應性。此外，MBB還能誘導腫瘤相關巨噬細胞（TAM）向促炎表型轉化，提升抗腫瘤免疫應答。以上結果表明，MBB可以通過恢復抗腫瘤T細胞反應和減弱TAMs的免疫抑制表型來逆轉GBM的“免疫排斥”腫瘤微環境。
圖1. MBB增強GBM微環境中的抗腫瘤免疫作用
2、硬腦膜組織駐留型巨噬細胞（rBAM）是核心免疫效應細胞
研究人員對來自無腫瘤對照組、荷瘤對照組和荷瘤MBB治療組的小鼠硬腦膜樣本進行了scRNA-seq分析，鑒定出兩種巨噬細胞亞群：組織駐留型巨噬細胞（rBAM）和循環來源巨噬細胞（cBAM）。通過免疫熒光檢測，在人樣本中觀察到硬腦膜rBAM比例與腫瘤內 CD8+ T細胞數量呈正相關，強調了rBAM在形成抗腫瘤T細胞免疫中的作用。研究人員進一步探究了rBAM和cBAM對實質性腫瘤發生的不同反應的分子機制，發現rBAM特異性高表達新生兒Fc受體（FcRn），在GBM患者腦脊液中存在大量腫瘤相關抗體免疫復合物（ICs）。當暴露于ICs時，來自非荷瘤小鼠的rBAM與cBAM相比顯示出顯著增強的T細胞激發能力，使用FcRn特異性抑制劑或突變型ICs阻斷此通路可消除這一效應，表明FcRn是調節rBAM對ICs反應的關鍵決定因素。這些發現確立了FcRn介導的IC識別是rBAM在腫瘤發生過程中高效激活T細胞免疫的核心機制。
圖2. FcRN是rBAM增強腫瘤監測的關鍵因素
3、MBB 通過限制cBAM對CSF-1的消耗并創造富含CSF-1的微環境來擴增 rBAM
接下來，研究人員探索了MBB如何增強腦膜免疫功能。小鼠硬腦膜的整體IF染色顯示，MBB導致rBAM數量顯著增加，而cBAM數量減少。MBB通過抑制cBAM的募集，創造了一個富含CSF-1的環境，從而推動了代償性rBAM的增殖。進一步探究MBB是否影響rBAM和cBAM的功能，scRNA-seq顯示MBB增強了rBAM亞群的免疫活性和新抗原攝取能力，在cBAM亞群中也觀察到了類似的轉錄變化。MBB增強了兩個BAM亞群的功能，但MBB后cBAM的來源被阻斷，其數量因無法被補充而逐漸減少，MBB主要通過rBAM發揮作用。機制研究發現，MBB通過擴大rBAM群體和增強其抗原提呈功能發揮作用。
圖3. MBB通過限制cBAM對CSF-1的消耗并創造富含CSF-1的微環境來擴展rBAM
4、MBB通過硬腦膜-CSF-TME軸增強抗腫瘤T細胞免疫
在中樞神經系統，硬腦膜可以接觸含有腦實質衍生抗原的腦脊液和巡邏的T細胞，為直接觀察體內抗原攝取過程提供了獨特的研究窗口。研究人員通過利用多種體內模型及多光子成像等實驗手段，證實硬腦膜rBAM作為關鍵的抗原呈遞細胞，從CSF中捕獲腫瘤抗原并將其呈遞給巡邏T細胞，從而啟動T細胞活化和向TME浸潤的級聯反應。MBB通過調節rBAM的數量及功能，增強了硬腦膜-CSF-TME軸上的相互作用，從而引發更強的抗腫瘤反應。為了確定rBAM是MBB抗腫瘤效應的主要細胞效應因子，研究人員引入了LYVE1-DTR小鼠。與對照組相比，選擇性去除rBAM顯著降低了MBB的治療和免疫刺激作用，表明rBAM是MBB誘導的抗腫瘤免疫反應的必要介質。為了測試BAM-T細胞相互作用的要求，在C57BL/6小鼠體內使用rAAV9-CD206-shCD80/86誘導BAMs中共刺激分子CD80/86的特異性下調，發現MBB的療效顯著減弱。以上發現支持BAMs和T細胞之間的相互作用對于MBB的抗腫瘤作用是必不可少的。
圖4. MBB通過硬腦膜-CSF-TME軸增強抗腫瘤T細胞免疫
結論
本研究通過揭示硬腦膜作為一個能夠影響實質性腫瘤控制的動態免疫界面，擴大了對中樞神經系統腫瘤免疫學的理解。通過將腦膜定位為治療靶點，這項研究為開發針對中樞神經系統癌癥的間隔性免疫療法開辟了替代途徑。