編者按

 在癌癥研究與治療領域，如何實現精準醫療、提升藥物研發效率一直是核心議題。

由國內多家三甲醫院和研究機構專家共同參與完成，并發表在《Theranostics》（IF：12.4）期刊上的共識——“Building consensus on the application of organoid-based drug sensitivity testing in cancer precision medicine and drug development”，深入探討了類器官藥物敏感性檢測在腫瘤精準醫療和藥物研發中的應用，凝聚了領域內眾多權威專家的集體智慧，對規范該領域的研究與應用具有重要意義。

01、研究背景

《Nature Methods》將類器官列為2017年度十大技術之一。患者來源的類器官（PDOs）作為一種革命性的體外模型，已成為腫瘤臨床和基礎研究的理想工具，其在轉化研究、新藥研發以及個性化醫療領域展現出越來越廣闊的應用前景?；谄鞴傩酒Ｐ偷呐R床前療效結果，美國食品藥品監督管理局（FDA）于2022年7月首次批準Sutimlimab開始臨床試驗，且無需依賴傳統的體內實驗數據。這標志著利用類器官進行藥物研發的一個重要里程碑。

隨著癌癥患者發病率和死亡率的不斷上升，必須開發精確的腫瘤檢測和治療的臨床前模型。本共識主要聚焦于實體腫瘤的PDOs，概述了PDOs在腫瘤精準醫療和藥物發現領域的8種潛在應用，為未來的研究和治療提供了新的方向。

02、腫瘤類器官定義

患者來源的類器官（PDOs）是具有三維（3D）結構的體外培養模型，從具有干細胞特征的細胞中自我分化而來，能長期增殖培養，重現原始腫瘤復雜的細胞異質性和空間結構，模擬起源組織的功能和生物學行為，保留病理組織學特征和一些遺傳特征，如驅動基因的突變和擴增。

PDOs 是器官或組織的微型簡化版本，可以在實驗室進行體外培養，并成為腫瘤研究和藥物發現的寶貴平臺，主要原因有以下幾點：

（1）精準再現腫瘤起源：作為體外模型，能高度模擬腫瘤的真實狀態；

（2）構建多樣化生物樣本庫：可建立腫瘤組織起源的活體類器官生物樣本庫；

（3）體外建模條件可控：能調控營養供給、氧氣供應水平和藥物暴露，研究其對腫瘤細胞行為的影響；

（4）預測臨床反應：對不同類型癌癥患者的臨床反應具有預測作用；

（5）建立轉基因模型：可構建轉基因腫瘤類器官模型，探究腫瘤基因突變的發生機制。

圖1. 類器官模型的應用。PDO 概括了生理特性和功能，提供了更加真實和有效的技術平臺。它們在各個研究領域都有潛在的應用，例如構建疾病模型、生物樣本庫、基因治療、藥物發現和精準醫學。

03、PDOs在癌癥研究中的應用

3.1 臨床前研究應用

1). 新治療靶點發現與驗證：

通過對類器官進行各種干預實驗，如基因編輯、藥物處理等，觀察類器官的生物學行為變化，從而發現潛在的治療靶點，并驗證其有效性；

2). 藥效學評估：

利用類器官模型評估藥物對腫瘤細胞的作用效果，包括藥物的殺傷能力、對細胞增殖和凋亡的影響等，為藥物的療效評價提供直觀的數據；

3). 伴隨診斷生物標志物檢測：

檢測類器官中與腫瘤發生、發展、治療反應相關的生物標志物，幫助醫生更準確地判斷患者的病情和預后，指導個性化治療方案的制定；

4). 藥物適應癥拓展：

研究類器官對不同藥物的反應，探索現有藥物在不同癌癥類型或不同臨床階段的新適應癥，提高藥物的利用率；

5). 藥物作用和耐藥機制探索：

觀察藥物處理后類器官的分子生物學變化，深入研究藥物的作用機制以及腫瘤細胞產生耐藥性的機制，為克服耐藥提供理論依據；

6). 模擬體內藥代動力學研究：

通過在類器官模型中模擬藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程，研究藥物的藥代動力學特征，為臨床用藥劑量和給藥方案的優化提供參考。

專家共識1

PDO在臨床前研究中具有廣泛的應用前景，可用于新治療靶點的發現和驗證、藥效學評估、伴隨診斷生物標志物檢測、藥物適應癥擴展、藥物作用和耐藥機制的探索以及模擬體內藥代動力學研究等。

3.2 罕見與耐藥腫瘤研究

罕見惡性腫瘤和耐藥腫瘤由于病例數量少、缺乏有效的研究模型，其治療一直是臨床難題。PDOs能夠從患者的腫瘤組織中建立，為這些難以研究的腫瘤提供了理想的模型。通過對罕見腫瘤類器官的研究，可以深入了解其生物學特性和發病機制，開發針對性的治療方法；對于耐藥腫瘤類器官，能夠研究耐藥的發生機制，尋找克服耐藥的策略。

專家共識2

藥物的臨床前研究很大程度上依賴于穩健的模型。PDO非常適合研究罕見的惡性腫瘤、尚無現有模型的腫瘤和耐藥物種。

3.3 臨床試驗療效預測

大量臨床試驗表明，類器官藥物敏感性檢測（DST）結果與患者實際臨床療效密切相關。將PDO-DST整合到臨床試驗中，可以作為臨床治療反應的預測生物標志物。醫生可以根據類器官對不同藥物的敏感性，為患者選擇最有可能有效的治療方案，提高治療的成功率，減少無效治療帶來的副作用和經濟負擔。截至2023年9月3日，ClinicalTrial.Gov上已注冊了159個與類器官相關的癌癥研究項目 ，涵蓋多種癌癥類型，充分體現了類器官在臨床試驗中的應用潛力。

專家共識3

臨床試驗表明，類器官DST的結果與患者的實際臨床結果密切相關。將類器官DST納入臨床研究中，有望成為預測臨床治療反應的生物標志物。

4. 類器官在臨床服務中的應用與規范

4.1 臨床服務應用現狀

類器官藥物敏感性檢測已開始應用于臨床服務領域，為癌癥患者的個性化治療提供了新的手段。醫生可以根據患者腫瘤類器官對不同藥物的反應，制定更精準的化療、放療、靶向治療、免疫治療和聯合治療方案，提高治療效果，改善患者的預后。

圖3. 類器官模型用于藥物敏感性檢測的過程。該流程可概括為三個步驟：1）樣本獲取：獲取原發性/轉移性腫瘤、活檢樣本、體液樣本以及患者來源的異種移植（PDX）樣本等；2）藥物篩選：包括樣本運輸、類器官構建、藥物篩選以及數據分析；3）臨床治療：為患者提供化療、放療、靶向治療、免疫治療以及聯合治療等多種治療方案選擇。

專家共識4

類器官 DST 已應用于臨床服務；鼓勵經認可的機構完善其實驗室自建開發測試（ LDT ）協議。

專家共識5

類器官DST和NGS測序都屬于精準醫學領域。但類器官 DST 有更豐富的應用場景，如新輔助和/或姑息性化療、一線治療無效、晚期和罕見腫瘤以及轉移性腫瘤等。并且可以在癌癥治療的整個過程中實施。

4.2 規范需求與措施

為了確保類器官檢測結果的準確性和可靠性，經認可的機構需要進一步優化實驗室自建開發測試（LDT）的流程，這包括：嚴格控制樣本采集、運輸、儲存和處理的各個環節，確保類器官培養的質量和穩定性；建立標準化的藥物處理和檢測方法，保證檢測結果的可重復性；加強對檢測人員的培訓和資質認證，提高檢測的準確性和規范性。

同時，需要建立嚴格的質量控制體系和監管機制，對類器官檢測實驗室進行定期評估和監督，確保檢測服務符合臨床要求。

專家共識6

對于類器官 DST，通過穿刺或胃腸內窺鏡檢查獲得的手術活檢微量腫瘤樣本，可用于類器官DST。類器官培養的成功取決于原始組織樣品中細胞的活力和質量，以及用于生成類器官的特定方案和培養條件等因素。研究人員和臨床醫生在選擇合適的樣本類型進行研究及臨床應用時應考慮這些因素。

04、挑戰與展望

5.1 當前面臨挑戰

1) 類器官構建技術有待完善：雖然類器官技術取得了顯著進展，但仍存在一些技術難題，如類器官的血管化程度不足，缺乏神經和免疫細胞等，導致其無法完全復制器官的所有特征，限制了對腫瘤微環境的全面模擬。

2）缺乏統一標準：目前類器官的培養、檢測和數據分析等方面缺乏統一的標準和規范，不同實驗室之間的結果可比性較差，不利于類器官技術的廣泛應用和推廣。

3）臨床轉化困難：從實驗室研究到臨床應用的轉化過程中，還面臨著諸多挑戰，如臨床試驗的設計和實施難度較大、成本較高、患者接受度較低等，需要進一步探索有效的解決方法。

專家共識7

類器官 DST 可用于預測特定患者化療、放療、靶向治療和免疫治療的療效。

5.2 未來發展方向

1) 技術創新：鼓勵研究人員不斷探索和開發新的培養技術、檢測方法和數據分析算法，提高類器官構建的效率和質量，實現類器官的血管化和神經化，引入免疫細胞，完善類器官模型，使其更接近真實的腫瘤微環境。

2）標準化與規范化建設：建立國際統一的類器官技術標準和規范，包括樣本采集、培養條件、藥物處理、檢測方法、數據分析等各個環節，促進不同實驗室之間的數據共享和合作，提高檢測結果的可重復性和可靠性。

3）多學科合作：加強基礎研究與臨床應用的結合，促進生物學、醫學、藥學、工程學等多學科領域的協同合作，共同解決類器官技術在發展過程中遇到的問題，推動類器官技術的快速發展。

4）臨床轉化推進：通過開展大規模的臨床試驗，驗證類器官技術在不同癌癥類型和治療階段的適用性和有效性，提高醫生和患者對類器官技術的認識和接受度，加快類器官技術在臨床實踐中的應用。

圖4. 類器官模型面臨的挑戰及改進方向。目前類器官的發展面臨著一定的挑戰，這需要研究人員不斷努力改進并加以克服。這些挑戰至少包括：1）樣本獲取與處理；2）標準化流程；3）周轉時間；4）腫瘤類器官構建的成功率；5）腫瘤微環境的模擬；6）培養基的優化；7）藥物濃度的確定；8）腫瘤類器官的優化；9）臨床方案的制定；10）監管標準；11）時間和經濟成本的考量。

專家共識8

應對這些挑戰需要研究人員、臨床醫生、監管機構和醫療行業利益相關方之間的共同努力，以推進類器官 DST 的發展并實現其廣泛的臨床應用。進行類器官 DST 時應始終考慮時效性，盡管已經可以在1-3周內完成測試并生成報告，但仍需通過技術改進逐步縮短類器官 DST 所需的時間。持續性的研究、驗證性研究、技術革新以及建立共識的努力，對于克服現有局限并充分發揮類器官 DST 在精準醫療中的潛力至關重要。

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參考文獻

Xiang D, He A, Zhou R, et al. Building consensus on the application of organoid-based drug sensitivity testing in cancer precision medicine and drug development. Theranostics. 2024;14(8):3300-3316. Published 2024 May 27. doi:10.7150/thno.96027