<section> <p>肝細胞癌是世界上第三大致命性癌癥和第六大常見癌癥。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）在晚期HCC治療中展現出潛力，提高了存活率，但僅部分患者受益。越來越多的證據表明，致癌通路的激活會導致腫瘤免疫微環境（TIME）惡化，最終引發免疫治療抵抗。2025年11月11日，香港理工大學Terence Kin Wah Lee團隊在<span class="">Nature Communications</span>（IF 15.7）上發表了題為“Wild-type KRAS activation drives evasion of interferon-mediated immunity and resistance to immunotherapy in hepatocellular carcinoma”的文章。研究揭示了野生型KRAS在免疫逃逸的小鼠肝癌中的作用，靶向野生型KRAS信號結合ICIS可能是晚期肝癌患者的一種有效治療策略。</p> </section> <section> <section> <section> <section></section> </section> </section> </section> <section> <section> <section> <section> <section style="color: #ffffff;"> <p><span style="color: #ff6600;"><strong>本研究Lv-Kras由維真生物助力提供</strong></span></p> </section> </section> </section> </section> </section> <section> <section> <section> <p><img style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img.medsci.cn/651ab57c581a88d4638cffc446a6b77ecbcc2700568795c4059d457690cff401.jpg" /></p> </section> <section> <section> <section> <section style="color: #a0a0a0;"> <p style="text-align: center;">RT-qPCR驗證<em>c-MYC-lucOS<sup>OE</sup>/Tp53<sup>KO</sup>/Kras</em>腫瘤野生型Kras mRNA的過表達</p> </section> </section> <section> <section> <section> <section></section> </section> </section> </section> </section> </section> </section> </section> <section> <section> <section> <section> <section> <section></section> </section> </section> </section> </section> <section> <section style="color: #ffffff;"> <p><span style="color: #ffffff; background-color: #ff6600; font-size: 18px;"><strong>研究結果分享</strong></span></p> </section> </section> </section> <p><strong>1、野生型KRAS過表達消除<em>c-MYC-Luc<sup>OE</sup>/Tp53<sup>KO</sup></em>模型中的抗腫瘤T細胞反應并促進免疫逃避</strong></p> <section> <p>研究人員構建了一個具有免疫活性的<em>c-MYC-Luc<sup>OE</sup>/Tp53<sup>KO </sup></em>小鼠肝癌模型，模擬T細胞對腫瘤的識別與攻擊，結果發現抗腫瘤T細胞反應未能清除所有小鼠的腫瘤細胞，20%的小鼠出現腫瘤，這表明部分逃避了T細胞的監視。DIA蛋白質組學分析顯示<em>c-MYC-Luc<sup>OE</sup>/Tp53<sup>KO </sup></em>肝癌免疫逃避小鼠模型中致癌KRAS信號豐富，并且野生型KRAS在肝癌組織中表達上調，與不良預后有關。為了驗證KRAS信號促進免疫逃避的假設，研究人員在<em>c-MYC-Luc<sup>OE</sup>/Tp53<sup>KO </sup></em>肝癌中過表達了野生型<em>Kras</em>。值得注意的是，所有<em>c-MYC-lucOS<sup>OE</sup>/Tp53<sup>KO</sup>/Kras </em>小鼠發生的腫瘤在形態和分子特征上都顯示出肝癌的表型，表明完全逃脫了免疫監視。進一步實驗表明，在EGF刺激下，野生型KRAS過表達通過激活EGFR/KRAS/ERK軸促進免疫逃避。</p> </section> <section> <section> <section> <section></section> </section> </section> </section> <section> <section style="color: #a0a0a0;"> <p style="text-align: center;">圖1. 野生型<em>Kras</em>過表達激活EGF/EGFR/KRAS/ERK信號通路驅動免疫逃避</p> </section> </section> <p><strong>2、野生型KRAS激活通過抑制DC和T細胞向腫瘤部位的募集來促進免疫逃避</strong></p> <section> <p>通過單細胞RNA測序比較<em>c-MYC-lucOS<sup>OE</sup>/Tp53<sup>KO</sup>/EV</em>  和<em>c-MYC-lucOS<sup>OE</sup>/Tp53<sup>KO</sup>/Kras  </em>小鼠的腫瘤免疫微環境，發現野生型KRAS過表達腫瘤的免疫表型發生顯著重塑，免疫抑制性髓系細胞群、抗腫瘤T細胞和自然殺傷（NK）細胞顯著減少。野生型KRAS發揮免疫抑制作用，包括下調干擾素反應和淋巴細胞趨化性，以及抗原處理和遞呈。為了研究野生型KRAS如何調節適應性免疫，跟蹤了HTVI后前兩周上述小鼠的生物發光信號和SIINFEKL特異性CD8<sup>+</sup>T細胞的變化，發現<em>c-MYC-lucOS<sup>OE</sup>/Tp53<sup>KO</sup>/EV </em>組在第二周的生物發光信號開始減弱，表明抗腫瘤免疫應答啟動，且可檢測到SIINFEKL特異性CD8<sup>+</sup>T細胞，進一步支持了抗原特異性反應。與單細胞測序研究結果一致，過表達KRAS的肝臟在適應性免疫中表現出嚴重的缺陷，其特征是主要的免疫抑制髓系細胞、T細胞募集受損和DC功能障礙。</p> </section> <section> <section> <section> <section></section> </section> </section> </section> <section> <section style="color: #a0a0a0;"> <p style="text-align: center;">圖2. <em>c-MYC-lucOS<sup>OE</sup>/Tp53<sup>KO </sup></em>模型中KRAS過表達抑制樹突狀細胞和T細胞募集</p> </section> </section> <p><strong>3、體內MEK1/2敲除挽救野生型KRAS介導的免疫抑制性腫瘤免疫微環境并增強干擾素應答</strong></p> <section> <p>研究人員發現KRAS激活抑制肝癌中干擾素誘導的MHC-I 表達，為了驗證MEK/ERK信號是否介導KRAS依賴的免疫逃避，使用CRISPR/Cas9系統在體內敲除MEK1/2。HTVI后第5天，所有組的熒光素酶信號相當；但第16天，MEK1/2敲除有效緩解KRAS介導的腫瘤進展。<em>c-MYC-lucOS<sup>OE</sup>/Tp53<sup>KO</sup>/Kras</em><em>/NTC </em>小鼠均逃脫免疫監視，而<em>c-MYC-lucOS<sup>OE</sup>/Tp53<sup>KO</sup>/Kras</em><em>/MEK<sup>KO </sup></em>組僅8只小鼠中的6只發生腫瘤，且腫瘤體積更小、結節更少。分子分析證實MEK<sup>KO</sup>腫瘤中的KRAS/MEK/ERK信號及下游分子（Ccnd1和Dusp6）被有效抑制。MEK敲除可恢復干擾素信號，上調干擾素相關基因及T細胞<span class="">趨化因子Cxcl9</span>和Cxcl10的表達。多重IHC顯示，MEK<sup>KO</sup>腫瘤中CD11c<sup>+</sup> DC浸潤增加，且與H-2Kb-SIINFEKL表達共定位；CD8<sup>+</sup>T細胞靠近 CXCL9<sup>+</sup>CD11c<sup>+</sup> DC，CD8<sup>+</sup>T 細胞浸潤增加，提示MEK阻斷促進DC產生CXCL9，從而在一定時間內促進CD8<sup>+</sup>T細胞的募集。進一步研究發現在抗PD-1耐藥臨床標本和肝細胞癌模型中存在KRAS信號的激活，MRTX0902和曲美替尼聯合抗PD-1抑制<em>c-MYC-lucOS<sup>OE</sup>/Tp53<sup>KO</sup>/Kras</em>小鼠模型的腫瘤生長，并提高存活率。</p> </section> <section> <section> <section> <section></section> </section> </section> </section> <section> <section style="color: #a0a0a0;"> <p style="text-align: center;">圖3.體內MEK1/2敲除挽救野生型KRAS介導的免疫抑制性腫瘤免疫微環境并增強干擾素應答</p> </section> </section> <section> <section> <section> <section> <section> <section></section> </section> </section> </section> </section> <section> <section style="color: #ffffff;"> <p><span style="color: #ffffff; background-color: #ff6600; font-size: 18px;"><strong>結論</strong></span></p> </section> </section> </section> <section> <p>本研究強調了野生型KRAS通過抑制干擾素信號和MHC-I抗原遞呈在推動免疫逃避中的作用，并有助于抵抗抗PD-1治療，聯合靶向KRAS/ERK信號和抑制PD-1可能是一種新的治療肝癌的策略。</p> </section>