編者按
當前，帕金森病 (PD)作為全球第二大神經退行性疾病，其核心病理為多巴胺能神經元退化，導致紋狀體多巴胺缺乏嚴重不足，從而引發認知和運動功能障礙。臨床上標準治療法多采用左旋多巴、多巴胺激動劑等多巴胺替代療法，但其存在療效短、藥物相關并發癥、多巴胺失調綜合征等問題；深部腦刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）療法，被美國FDA批準用于晚期PD患者，通過在患者腦內深部植入電極，施加電脈沖來改善癥狀，但其需侵入性植入電極，且存在感染、出血、排異等風險，無法阻止神經元進行性退化，長期療效受限。如何才能克服深部腦刺激（DBS）的侵入性，同時解決PD進行性神經退化問題？
近期，環特生物客戶、杭州師范大學材化學院劉俊秋教授團隊在ACS Nano（IF=15.4）上發表了最新研究成果，該研究首次將多酶級聯抗氧化與無線DBS納米平臺相融合，設計并開發了一種無植入、近紅外二區（NIR-II）驅動的復合納米顆粒mPDA-SeMn-IR。該納米顆粒（mPDA-SeMn-IR），集成了無線深腦刺激與抗氧化神經保護功能，可用于治療帕金森病。在斑馬魚帕金森模型中，mPDA-SeMn-IR可以調節中腦神經元和盤繞行為，并顯著緩解運動癥狀，實現對帕金森病的低侵入、非藥物協同干預，為解決PD治療中面臨的挑戰提出了一種有前景的治療策略。
本研究中，部分斑馬魚實驗由環特生物開展，在斑馬魚帕金森模型（詳情：斑馬魚帕金森病運動功能障礙評價模型）中，多酶級聯抗氧化與深部腦刺激協同作用顯著改善運動行為，并有效保護中腦多巴胺能神經元。歡迎新老客戶咨詢！
01、研究亮點
首次成功合成了無植入設計的mPDA-SeMn-IR納米顆粒，結合了無線光熱深腦刺激與多酶模擬抗氧化能力，避免了傳統深腦刺激手術中電極的永久植入，減少了侵入性風險；
在細胞和斑馬魚帕金森等模型中，均證實了其能高效清除活性氧，保護神經元免受氧化損傷，從而協同提升深腦刺激的長期療效，具有神經保護與行為改善效果；
揭示了光熱神經調控可用于帕金森病治療，通過光熱激活IP?受體介導的Ca²?信號，上調酪氨酸羥化酶表達與磷酸化，促進多巴胺合成與釋放。
圖形摘要
02、主要研究成果
1. mPDA-SeMn-IR的合成與表征
研究人員首次將多酶級聯抗氧化與無線DBS納米平臺相融合，設計并合成了近紅外二區（NIR-II）驅動的復合納米顆粒mPDA-SeMn-IR，具有介孔結構、高負載能力與穩定的光熱性能。它以多孔聚多巴胺（mPDA）為核，通過席夫堿反應和靜電吸附在其表面負載含硒小分子 SePh（具谷胱甘肽過氧化物酶 GPx 活性）及MnO2納米顆粒（兼具過氧化氫酶CAT和超氧化物歧化酶SOD活性）。
在受損多巴胺能神經元中，SePh可將過氧化物轉化為低毒醇類，而MnO2通過級聯反應先將超氧陰離子（O2•−）轉化為H2O2，再分解為H2O與O2。mPDA則能直接與羥基自由基（•OH）及其他活性自由基反應，實現對 ROS 的全方位清除。值得注意的是，本體系中MnO2質量分數低于5%，可避免因高濃度MnO2消耗細胞內谷胱甘肽，并通過類芬頓反應產生•OH的副作用。
圖1
圖2
2. 對多酶催化活性和ROS消除能力進行評估
隨后，研究人員對mPDA-SeMn-IR開展了多酶催化活性和ROS清除能力等多重抗氧化能力驗證，發現mPDA-SeMn-IR展現出SOD、CAT、GPx等多種酶模擬活性，能高效清除超氧陰離子、過氧化氫、羥基自由基等多種活性氧。
mPDA-SeMn-IR的SOD/CAT模擬活性顯著優于mPDA。濃度依賴性清除實驗顯示，mPDA-SeMn-IR（75µg/mL）清除了黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶產生的O??的79.2%，比mPDA高3.73倍，并降解了H?O?的71.6%，效率比mPDA高3.06倍；羥基自由基 (•OH) 清除能力方面，mPDA-SeMn-IR與mPDA表現相當，均為約75%；DPPH自由基清除能力方面，在所有測試濃度下，mPDA-SeMn-IR與mPDA兩種納米顆粒幾乎都消除了超過90%的DPPH。因此，這些結果驗證了mPDA-SeMn-IR具有強大的多重抗氧化作用。
圖3
3. 細胞模型評估mPDA-SeMn-IR的神經保護作用及其機制驗證
隨后，研究人員在分化的PC-12細胞中，系統探究了mPDA-SeMn-IR的神經毒性特征和細胞攝取過程，并在6-OHDA誘導的PD細胞模型中，模擬多巴胺轉運體介導的神經毒性，來評估mPDA-SeMn-IR的神經保護功效。結果表明，mPDA-SeMn-1R完全恢復了6-OHDA誘導的細胞死亡(保護指數112.9%)，優于mPDA-Mn和mPDA-Se。
進一步機制驗證，結果顯示，mPDA-SeMn-IR可以顯著降低ROS水平，恢復GSH/GSSG比值；抑制α-突觸核蛋白表達；維持線粒體結構和功能；顯著抑制Caspase-3/7活性，減少細胞凋亡。KEGG分析顯示，凋亡相關通路基因顯著下調。因此，mPDA-SeMn-IR通過多重機制，可以有效保護神經元免受氧化應激和凋亡損傷。
圖4
4. 光熱調控細胞Ca²?信號響應，并增強多巴胺能功能
研究人員通過將PC-12細胞與mPDA-SeMn-Cy5/mPDA-SeMn-IR共孵育24小時，并用Ca²?指示劑Fluo-8染色，探究了Ca²?信號的光熱調控機制。在NIR?II（1064?nm）光照下，溫和的光熱效應可快速激活內質網肌醇三磷酸受體IP3R，可重復地控制內質網 Ca2+釋放。進一步機制驗證顯示，局部光熱加熱直接激活IP?Rs，啟動局部Ca²?釋放，該釋放通過相鄰ER域的Ca²?誘導的Ca²?釋放（CICR）進行傳播，利用內源性放大通路實現Ca²?信號傳播。
Ca2+信號激活下游信號通路，上調多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶（TH）的表達及磷酸化水平，促進多巴胺合成；同時，Ca2+信號還能促進多巴胺囊泡的胞外釋放，兩者協同提升胞外多巴胺濃度。免疫熒光定量顯示，相較于對照組，6-OHDA損傷的細胞使TH和pTH-Ser31水平分別降低了24%和17%，而mPDA-SeMn-IR則使它們完全恢復。PC-12細胞的光熱激活顯著增加了多巴胺生物合成，使細胞內和分泌的多巴胺水平，相對于對照組和mPDA-SeMn-IR組均增加了1.2倍。共聚焦顯微鏡觀察顯示，囊泡熒光減弱，伴隨細胞質Ca²?升高，證實Ca²?依賴性釋放。酶聯免疫吸附試驗 (ELISA) 顯示，培養基中多巴胺濃度顯著升高，光熱處理使其增加到17.8 pg/mL，而單獨激光或納米顆粒均無任何效果。藥理學驗證證實了胞吐機制，使用囊泡轉運/融合抑制劑，可以顯著降低光熱誘導的多巴胺釋放。
圖5
5. 光熱調控斑馬魚盤繞行為
斑馬魚由于其光學透明性、易于觀察、可量化的行為分析等特性，為光學神經調控提供了理想的模型。在斑馬魚模型中，腦腔室注入mPDA?SeMn?IR并用1064?nm激光照射，可激活中腦神經元中的Ca2+和電生理信號。電生理記錄顯示，腦室內注射后，激光照射會誘發可重復的局部場電位/電流信號。
通過顯微注射mPDA-SeMn-IR（12.5 ng），觀察并記錄斑馬魚胚胎的盤繞行為。在3分鐘觀察期間對盤繞次數的量化結果顯示，激光照射會顯著誘導斑馬魚胚胎產生盤繞運動，光熱刺激誘導的活動性是對照組的2.24倍（激光組 38 次 vs 對照組17次）；多輪 (3輪) 間歇照射，結果均顯示，NIR-II激光刺激會顯著增加盤繞次數。因此，在斑馬魚大腦中，mPDA-SeMn-IR實現了光熱神經調控，驅動特定行為輸出。
圖6
6. 斑馬魚帕金森模型證實mPDA-SeMn-IR可以緩解帕金森癥狀
最后，研究人員在6-OHDA誘導的斑馬魚帕金森模型中，探究了mPDA-SeMn-IR的治療效果。通過對4dpf的斑馬魚進行腦室內注射mPDA-SeMn-IR或細胞外溶液，并暴露于6-OHDA（250µM）中43小時，評估斑馬魚的游泳行為、運動軌跡和速度等。結果顯示，6-OHDA損傷的斑馬魚運動模式受損，表現出運動距離短、速度慢、休息時間長等。單獨的mPDA-SeMn-IR和光熱療法，可以顯著恢復其運動功能，優于單獨的NIR-II，并與臨床一線藥物美多芭片(Madopar)（左旋多巴/芐絲肼聯合療法）相當。
隨后，研究人員又利用轉基因斑馬魚實驗發現，6-OHDA損傷使TH?神經元面積減少至對照組的53.2%，而單獨的mPDA-SeMn-IR部分逆轉了這一情況（68.8%恢復），但通過光熱激活或美多芭則完全恢復。這些結果表明，光熱激活通過提高腦多巴胺水平，抑制了多巴胺能神經元的變性。
圖7
本研究中，部分斑馬魚實驗由環特生物開展，在斑馬魚帕金森模型（詳情：斑馬魚帕金森病運動功能障礙評價模型）中，多酶級聯抗氧化與深部腦刺激協同作用顯著改善運動行為，并有效保護中腦多巴胺能神經元。歡迎新老客戶咨詢！
03、編者點評
本研究成功開發了一種兼具多酶級聯抗氧化與NIR?II深部腦刺激的“二合一”納米顆粒mPDA-SeMn-IR，實現了對帕金森病的低侵入、非藥物協同干預，可用于創新性的PD治療，并展現出在神經元精確調控與神經環路重構方面的巨大潛力。光熱激活能有效刺激中腦神經元，并控制胚胎斑馬魚的盤繞行為。在斑馬魚PD模型中，mPDA-SeMn-IR恢復了運動能力并保護了TH神經元，為神經退行性疾病的治療提供了一種有潛力的治療策略。
作為健康美麗產業CRO服務開拓者與引領者、斑馬魚生物技術的全球領導者，環特生物搭建了“斑馬魚、基因編輯、類器官、哺乳動物、人體”等多維生物技術服務體系，開展健康美麗CRO服務、科研服務、智慧實驗室搭建三大業務。目前，環特已建立200多種斑馬魚模型，腦類器官、胃癌、心臟類器官及各種腫瘤類器官培養平臺，歡迎有需要的讀者垂詢！
參考文獻：
Zhou, Chen, et al. “An Implant-Free Nanosystem Enabling Synergistic Oxidative Damage Mitigation and Deep Brain Stimulation for Alleviating Parkinsonian Symptoms.” ACS Nano, vol. 19, no. 20, 2025, pp. 26715–34. ACS Publications, doi:10.1021/acsnano.5c06227.