編者按
近日，隨著“體重管理三年行動”的正式開啟，減肥成為了全民熱議話題。減肥不是意志力的角斗場，而是一場精準調控的生命科學實踐。如何科學有效地進行體重管理？哪種減肥方法更安全、更有科學依據？……
當無數人仍困于傳統減肥方法的“反彈魔咒”和副作用，當無數人還在糾結“管住嘴”與“邁開腿”的古老命題時，《Nature》等頂刊的最新研究一次次為我們揭示著體重調控的深層密碼，從大腦神經元對食欲的精準調控，到腸道菌群與代謝的隱秘對話，從肥胖對身體及認知的影響，到運動產生的代謝物能有效降低食欲……唯有科學，可以真正重塑我們對體重管理的認知。讓我們跟隨《Nature》，一探體重管理的科學密碼，開啟科學減重新紀元——
01、肥胖對身體及認知的影響
1. 長期肥胖損害大腦形態、連接和認知，而減肥可逆轉傷害：
2025年3月3日，香港理工大學仇安琪研究團隊在《Nature Mental Health》 上發表最新研究成果——《Long-term obesity impacts brain morphology, functional connectivity and cognition in adults》。該研究證實，長期肥胖會影響成年人的大腦形態、功能連接和認知功能，而減肥能夠部分逆轉肥胖對大腦認知的損害。
研究團隊利用英國生物樣本庫（UK Biobank）50538 名參與者的數據，通過對參與者體重指數（BMI）等傳統指標、腹部脂肪、體脂分布等新肥胖指標進行了多變量分析，通過對肥胖者十年間的縱向變化情況，揭示成年人縱向肥胖軌跡與大腦形態、功能連接和認知功能變化之間的復雜神經機制。
結果顯示，與低度肥胖穩定組相比，肥胖遞減組的個體對大腦結構和認知表現的不良影響最小。相反，肥胖遞增組、中等肥胖穩定組和高度肥胖穩定組與大腦形態、功能連接和認知能力的進行性損害相關。下降、升高、中穩定、高穩定組表現出漸進性的大腦損傷，從皮層厚度輕微異常和功能連接變化，逐步發展為廣泛的大腦損傷，并伴隨著不同程度的認知能力下降。
圖1 肥胖發展軌跡對皮質厚度（左列）、皮質下體積（中列）和功能連接（右列）的影響
2. 肥胖會增加癌癥風險，與肺腺癌等癌種的特定致癌突變有關：
肥胖會增加患癌風險？這絕不是危言聳聽。2023年4月2日，美國圣路易斯大學Ryan M. Teague團隊在Nature communications發表 “Obesity-related T cell dysfunction impairs immunosurveillance and increases cancer risk”，揭示了肥胖相關的T細胞功能障礙會損害免疫監測功能并增加癌癥風險。
動物實驗結果表明，肥胖動物的免疫功能障礙是腫瘤發生的主要危險因素，表明免疫監視受損可能導致肥胖個體的癌癥發病率更高。
圖2 肥胖宿主的免疫功能障礙增加患癌風險
2024年10月28日，紀念斯隆·凱特林癌癥研究中心（MSKCC）研究團隊也在《Nature Genetics》發表研究成果，通過分析MSK-IMPACT數據庫中3萬余名癌癥患者的數據，發現肥胖與特定癌癥相關突變之間存在顯著聯系，包括肺腺癌中的EGFR、KRAS、SETD2，未知原發癌中的BAP1和POLE，以及子宮內膜樣癌中的POLE，尤其是肺腺癌，BMI較高的患者中KRAS突變更加常見。
來源：Tang C, Castillon VJ, Waters M, et al. Obesity-dependent selection of driver mutations in cancer. Nat Genet. Published online October 28, 2024
02、科學減肥策略：從運動、飲食到神經調控
1. 生命在于運動：運動產生的代謝物能有效降低食欲，抵御肥胖
“身體鍛煉好，八十不服老”，運動已被證明可以預防肥胖和與肥胖相關的疾病。2022年6月15日，美國貝勒醫學院徐勇團隊聯合斯坦福大學醫學院病理學系 Jonathan Z. Long 團隊在《Nature》雜志發表題為“An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity”的最新研究成果。該研究發現運動中產生的一種代謝物能夠有效地減少實驗小鼠的食物攝入量，體重減輕，葡萄糖耐受改善，闡釋了運動對生理和代謝健康的長期益處。
圖3 Lac-Phe 抑制食物攝入量和肥胖，改善葡萄糖穩態
此外，本研究還對經常鍛煉人群的血漿代謝物進行分析，發現短跑運動導致人體血漿中的 Lac-Phe 顯著升高，其次是抗阻訓練，最后是耐力訓練。這些結果表明 Lac-Phe是人類中受運動調節的代謝物之一, 可能是提高人類機體健康水平的重要靶標，也為運動鍛煉對人類健康的益處提供更多的見解，并可能創造新的體重干預方式。
2. 飲食調控：少吃有益，但切勿過度節食減肥，可能會縮短壽命
2024年10月9日，美國杰克遜實驗室研究團隊在《Nature》上發表題為" Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice "的研究成果。動物實驗研究結果表明，飲食限制有助于延長動物壽命，但遺傳因素對壽命的影響遠大于飲食。在飲食限制期間，延長壽命的關鍵是：維持體重、體脂百分比和免疫細胞健康，以及晚年沒有失去體脂。
值得注意的是，熱量限制40%的小鼠在執行熱量限制開始時，體重迅速下降，并且體重減輕持續終生，這表明未達到能量平衡。這些體重減輕最多的動物往往免疫系統和生殖系統受損，這些變化可能會導致易受感染。因此，通過限制熱量攝入減肥，實際上對壽命有害。
圖4 少吃可延長壽命，但過度飲食限制可能會縮短壽命
3. 飲食調控：間歇性斷食、禁食法、生酮飲食法，哪種方案最有效？
近年來，研究表明腸道微生物組通過代謝物調節體重、體型和全身代謝功能，對肥胖和瘦身具有顯著影響。2024年5月28日，美國斯基德莫爾學院研究團隊在《Nature Communications》上發表了題為“Gut microbiome remodeling and metabolomic profile improves in response toprotein pacing with intermittent fasting versus continuous caloric restriction”的研究成果，探討了間歇性禁食+蛋白質配速（IF-P）飲食方案、持續熱量限制（CR）飲食方案這兩種熱門的低熱量飲食干預方案的效果。
結果顯示，間歇性禁食+蛋白質配速（IF-P）、持續熱量限制（CR）飲食方案都導致了明顯的體重減輕，但間歇性禁食方案組實現了更大的體重減輕和脂肪減少，平均體重減輕了8.81%，體脂含量下降，包括腹部脂肪和深層腹部脂肪，肌肉比例有所增加；而熱量限制飲食方案組平均體重減輕5.4%。而且，IF-P組中，特定細胞因子（IL-4、IL-6、IL-8、IL-13）顯著增加，這些細胞因子與脂肪動員和代謝調節有關。
圖5 IF-P與CR對體重、腸道健康和腸道微生物群的影響
長期以來，也有不少人一直采用低碳水化合物生酮飲食（KD）來減肥，但其基本機制仍難以捉摸。2024年6月27日，復旦大學洪尚宇研究團隊在《Nature Metabolism》上發表題為“Ketogenic diet-induced bile acids protect against obesity through reduced calorie absorption”的研究成果，發現生酮飲食誘導的膽汁酸通過減少卡路里吸收來防止肥胖，揭示了一種獨特的由腸道菌群和膽汁酸代謝介導的生酮飲食抗肥胖機制。該研究結果支持將?；侨パ跄懰幔═DCA）和?；切苋パ跄懰幔═UDCA）作為生酮飲食之外的兩種治療肥胖癥及其并發癥的候選藥物。
圖6 生酮飲食可提高血清 TDCA 和 TUDCA 水平，從而降低體重和空腹血糖水平
4. 飲食調控：人體研究證實，口服Akk菌、益生菌等可改善多種肥胖指標，有助預防代謝疾病
近年來，越來越多的人開始通過補充益生菌來調節腸道菌群，改善免疫力和代謝功能，例如像雙歧桿菌、乳酸桿菌的等這樣的益生菌，大家早已耳熟能詳，這些益生菌已被證實有助于提升腸道健康，減輕體重并改善胰島素敏感性。
2019年7月1日，《Nature Medicine》上一項人體臨床實驗驗證了AKK菌對人體健康的積極影響。該實驗旨在評估阿克曼氏菌補充劑在超重/肥胖、胰島素抵抗者的安全性和耐受性，并探索其代謝影響。參與者連續12周服用了巴氏滅活的AKK菌，結果顯示，AKK菌耐受性良好，并能改善肥胖、胰島素抵抗個體的多種代謝參數，包括胰島素敏感性、血脂、肝臟功能和炎癥，為未來AKK菌的臨床干預提供了有希望的信號，并表明AKK菌有可能成為治療肥胖相關代謝性疾病的一種新方法。
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5. 那些被核準上市的“明星”減肥藥
2021年，司美格魯肽的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑藥物被FDA批準用于長期控制肥胖、超重的成人患者體重，在針對肥胖患者的臨床試驗中，每周使用一次司美格魯肽能使患者體重平均減少15%。而由于其對肥胖治療領域的深遠影響，GLP-1激動劑也被《Nature》評為了2023年度科學突破。
2024年4月12日，丹麥哥本哈根大學研究團隊在《Nature》雜志上發布了一項最新研究成果，該研究找到了一種全新方式，將GLP-1受體激動劑與另一類針對大腦NMDA受體的藥物結合起來，發揮出雙重減重的效果，這種組合藥物形式可以使小鼠的體重減少更明顯，并且也不會出現額外的副作用。
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通過小鼠等動物實驗發現，14天的實驗周期中，GLP-1–MK-801小鼠的食物攝入量顯著要低于其他任何組的小鼠，使小鼠的體重減少了23.2%；GLP-1–MK-801比熱量限制帶來更強的體重減輕效果，即使不刻意控制飲食攝入，GLP-1–MK-801也能帶來驚人的減重效果；而它們的熱量代謝仍然與肥胖小鼠一樣，且并未表現出嚴重不良反應。在更多的實驗驗證后，或將有望見證一種更有效的減肥策略誕生。
6. 天然生物活性肽，讓減重更“無痛”
盡管GLP-1受體激動劑，如司美格魯肽已被廣泛應用于肥胖治療，但這些藥物會導致惡心、嘔吐等副作用，影響部分患者的應用。因此，尋找新的、有效且無副作用的食欲抑制劑備受關注。
2025年3月5日，斯坦福醫學院研究團隊又在《Nature》雜志上發布了一項最新研究成果，該研究利用人工智能發現了一種天然生物活性肽——BRINP2相關肽（BRP），并通過細胞實驗和動物模型驗證了其在食欲抑制和抗肥胖方面的功能。結果顯示，這種天然分子BRP可有效減少食物攝入，降低體重，同時還不會引起惡心和厭食；行為學研究結果也表明，運動量、飲水量、排便以及焦慮樣行為等方面都與對照組沒有差異，這個研究為肥胖治療提供了新的可能。
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7. 靶向調控：交感神經肽Y通過促進脂肪燃燒對抗肥胖
2024年8月28日，牛津大學Ana I. Domingos 團隊在《Nature》上發表了題為“Sympathetic neuropeptide Y protects from obesity by sustaining thermogenic fat ”的研究成果。該研究發現，由交感神經產生的外周神經肽Y（外周NPY），對體重的影響與大腦中的中樞神經肽Y（中樞NPY）相反。外周NPY通過維持產熱脂肪組織，將能量轉化為熱量，而不是儲存下來，從而在不影響食物攝入的情況下發揮抗肥胖作用。
研究結果顯示，相對于大腦產生的中樞NPY的促食欲作用，交感神經產生的外周NPY則通過獨立于食物攝入、促進脂肪燃燒和能力消耗的方式，對體重發揮相反的作用，揭示了“能量消耗可能比食欲在維持體重發揮更重要的作用”，靶向調控能量消耗的特定機制可能成為治療肥胖的關鍵，例如直接操縱促進脂肪燃燒而不減少食物攝入的交感神經元。
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03、編者點評
近年來，斑馬魚因其與人類基因同源性高達87%，且其基因表達模式在調節能量代謝和脂肪存儲的通路上與人類高度相似，正成為破解肥胖機制、開展基因功能與代謝性疾病研究的優良模型，也推動著健康產品及藥物研發進程。斑馬魚相關應用研究詳情可點擊：斑馬魚解鎖肥胖密碼，助力健康產品研發及研究
作為健康美麗產業CRO服務開拓者與引領者、斑馬魚生物技術應用的全球領導者，環特生物搭建了“斑馬魚、類器官、哺乳動物、人體”多維生物技術服務體系，開展健康美麗CRO服務、科研服務、智慧實驗室搭建三大業務，并自主開發了代餐模型、抑制脂肪吸收功效評價模型、促進脂肪分解功效評價模型等一系列肥胖相關模型，可以快速篩選并對具有減肥潛力的藥物、功能性食品及原料進行功效及安全性評價，深入研究其作用機制，助力科學研究！目前，環特已建立200多種斑馬魚模型，胃癌、腦類器官、心臟類器官及各種腫瘤類器官培養平臺，歡迎有需要的讀者垂詢！