當前，全球有近10億人口存在精神健康問題，即每八個人中就有一人存在此類問題，其中，全球約有近1%-3%的人受到雙相情感障礙（BD）的影響。雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）作為一種常見精神障礙，炎癥反應在BD發病機制中起著至關重要的作用，但其潛在機制尚不清楚。

鑒于BD發病機制的復雜性，環特合作伙伴——中國農業科學院質標所的“農產品質量安全風險評估”創新研究團隊于2023年5月19日發表在Cell Press《iScience》上的題為“Multi-omics analysis of a drug-induced model of bipolar disorder in zebrafish”的最新研究成果，該研究通過對BD斑馬魚進行高通量、多組學分析（代謝組學、脂質組學和轉錄組學），揭示了其分子作用機制，構建了一種新的BD斑馬魚模型，并發現氟喹諾酮類抗生素藥物環丙沙星可誘導斑馬魚發生雙相情感障礙行為（BD）。

一、研究背景

全球近1%-3%的人受到雙相情感障礙（BD）的影響，這是一種嚴重的情緒障礙，其特征是周期性發作的抑郁癥和躁狂（雙相I型障礙）或輕度躁狂（雙相II型障礙和周期性障礙）。

研究分析顯示，雙相情感障礙通常發生在青春期晚期或成年早期，男性、女性中雙相I型障礙的發病率相似，而女性雙相精神障礙的發生率更高。最新研究報告表明，在新冠疫情大流行期間，成年人的焦慮或抑郁癥狀比例有所增加（從36.4%增加到41.5%）。此外，雙相情感障礙患者與疫情相關的主觀認知功能障礙水平明顯更高，尤其與抑郁、焦慮等癥狀相關。

《世界心理健康調查倡議》(World Mental Health Survey Initiative)報告指出，雙相情感障礙終身患病率和12個月患病率分別為2.4%和1.5%，其作為一種慢性精神疾病，往往需要持續監測和終身治療，給衛生保健系統和社會帶來巨大的經濟負擔。然而，目前用于雙相情感障礙患者的大多數精神藥物（如奎硫平），大多被用于治療其他大腦疾病，如精神分裂癥，并且其首選藥物——碳酸鋰的作用相對緩慢，藥物副作用較大。

目前，雙相情感障礙的發病機制主要體現在腦結構和神經膠質細胞功能的變化、突觸傳遞的改變、線粒體功能障礙和炎癥反應等方面，但對雙相情感障礙發病機制的研究大多局限于一種單一類型的分子特征，這些分子通路間的關系尚未闡明。因此，參與雙相情感障礙發生和發展的分子機制及突觸傳遞和炎癥反應中改變的作用在很大程度上仍然未知。

斑馬魚（Danio rerio）是研究雙相情感障礙的一種重要模型系統，它對急性或慢性壓力情況高度敏感，并表現出與人類相似的強大情感表型，包括抑郁、焦慮、認知障礙和躁狂樣行為。分析表明，現有成熟的斑馬魚行為分析方法可以很容易地測量斑馬魚模型生物的雙相情感障礙相關特征表型（如多動、抑郁、記憶力受損和社交能力）等。此外，斑馬魚中樞神經系統（CNS）結構和功能與哺乳動物相似，且斑馬魚與人類具有高度的生理和基因同源性。

然而，雙相情感障礙斑馬魚模型也有一些局限性，如頭部樣本量相對較小，且存在重復基因。先前的報道已證實，斑馬魚可以用于模擬抑郁癥和精神分裂癥等大腦疾病，為相應的人類疾病及其發病機制提供更深入的視角。因此，利用雙相情感障礙斑馬魚模型進行分子研究，有助于闡明雙相情感障礙的發病機制，并探索潛在、有效的治療靶點。

因此，有必要對BD斑馬魚進行分析，以全面了解BD的分子作用機制。我們對斑馬魚腦組織進行了高通量、多組學分析，包括代謝組學、脂質組學和轉錄組學；通過透射電鏡進行超微結構分析和突觸功能研究。此外，研究人員發現，雙相情感障礙斑馬魚具有獨特的代謝特征，并伴有明顯的突觸結構異常、突觸傳遞功能障礙和神經炎癥等。這些生物學通路和其他關于雙相情感障礙分子機制的多層次信息，可用于確定雙相情感障礙早期進行性代謝功能障礙和突觸損傷的潛在治療方法。

二、研究成果

1、利用斑馬魚模型評價雙相情感障礙：

本研究中，研究人員選用環丙沙星誘導斑馬魚雙相情感障礙模型。這一選擇很大程度上是由于之前的報告表明，腸道微生物群的改變與雙相情感障礙之間存在聯系。

環丙沙星，是一種氟喹諾酮類抗生素，其能阻礙DNA合成和復制，具有廣譜的殺菌效果。但如果不當使用，可能會導致腸道生態失調和微生物失衡?；谶@一研究背景，研究人員推測環丙沙星誘導的斑馬魚雙相情感障礙類行為可能由于微生物群落-腸-腦軸的紊亂。為了驗證這一假設，研究人員利用環丙沙星建立了藥物誘導的雙相情感障礙斑馬魚模型，并闡明了其分子特征。

圖1 斑馬魚模型行為表型圖

運動軌跡圖和熱圖顯示，與對照組相比，實驗組斑馬魚在水平位置偏好測試（圖1A）中表現出較多的抱壁行為，而在垂直位置偏好測試（圖1B）中表現出較少的探索行為。

高濃度組的斑馬魚行為表型特征是運動距離、躁狂樣行為顯著增加（圖1c、1d和S4），移動到中心區域（圖1E）和頂部區域（圖1）的總持續時間和頻率顯著減少。然而，這在低濃度組中也很明顯，除了向中心區域移動的頻率明顯減少（圖1E）。

這些結果表明，高濃度組的斑馬魚表現出BD樣行為（多動、躁狂、抑郁和焦慮），與之前的哺乳動物雙相情感障礙模型的行為一致，表明在斑馬魚中誘導雙相情感障礙模型的有效性。

此外，我們發現，與對照組相比，經過碳酸鋰治療兩周后的斑馬魚在運動距離、發生躁狂樣行為的頻率方面沒有顯著差異（圖S5A-S5C）。這些結果進一步驗證了CiP誘導的雙相情感障礙斑馬魚模型可以作為這種疾病的生物學模型。

為了確定高濃度實驗組與對照組誘導的雙相情感障礙斑馬魚之間是否存在顯著的表型差異，研究人員對斑馬魚腦組織進行了組織病理學評估，以探討BD的病理機制。

HE染色分析顯示，與對照組相比，雙相情感障礙斑馬魚腦組織缺失結構完整性（圖2A）；Nissl染色顯示，神經元細胞體數量減少，而神經元呈圓形，比正常偏大，胞體腫脹（圖2B和2C），而神經元特異性抗體NeuN表達減少（圖2d、2E和2F）。

綜上所述，BD斑馬魚腦組織發生了病理性改變，以神經元數量減少、胞體腫脹和形態學改變為主要病理特征。

圖2 BD斑馬魚的組織病理學特征

2. 斑馬魚BD行為的分子機制分析：

研究人員利用透射電鏡-組織病理學可視化技術、高通量的代謝組-脂質組-轉錄組多組學技術，以及qPCR-Western blot等分子生物學方法，從表型-基因-代謝物-蛋白等多層次水平，對斑馬魚發生BD行為的分子機制進行了深入剖析。

研究表明，JNK介導的神經炎癥導致BD斑馬魚的神經傳遞全面紊亂。一方面，通過干擾芳香族氨基酸的色氨酸和酪氨酸代謝，限制了單胺類神經遞質5-羥色胺和多巴胺參與突觸囊泡再循環；另一方面，膜脂(甘油磷脂和鞘磷脂等)代謝異常，改變了突觸膜結構完整性和神經遞質受體（chrna7、htr1b、drd5b和gabra1）的活性，從而導致BD行為出現。

結果顯示，JNK炎癥級聯反應介導的5-羥色胺和多巴胺參與突觸囊泡再循環導致的神經傳遞紊亂，是斑馬魚雙相情感障礙模型的關鍵致病機制，為雙相情感障礙的發病機制提供了重要的生物學見解。

圖3 MAPK/JNK介導的BD斑馬魚神經炎癥

三、結語

綜上所述，這是首次利用斑馬魚模型來揭示雙相情感障礙模型中潛在相關病理學機制，也是首次引入藥物誘導的雙相障礙斑馬魚模型研究。

研究人員采用了行為-組織病理學可視化技術和高通量代謝組學、脂質組學和轉錄組學分析，對BD斑馬魚的特定分子特征進行了完整分析與挖掘，并依此構建了一種新的BD斑馬魚模型，一方面可以為深入解析BD發病機制、針對性篩選研發治療藥物提供重要模型和生物學見解，另一方面可以為研究評估環丙沙星等抗生素類新污染物的環境健康風險提供技術手段和科學依據。

可以預見，未來將有更多基于微生物群落-腸胃-腦軸通路的研究，進一步分析探索斑馬魚模型中神經系統與腸胃系統的相互作用機制。

參考文獻

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