編者按
為什么老年人容易得阿爾茨海默病、帕金森病？為什么年紀一大，腦子就“轉得慢”了？科學家們早就發現，衰老的大腦里會出現端粒縮短、細胞衰老、慢性炎癥等一系列“麻煩事”。這些現象之間，誰是因誰是果？端粒酶，那個能延長端粒的“修復蛋白”，到底在大腦衰老中扮演什么角色？
2025年10月14日，一項發表在衰老生物學領域頂級期刊Aging Cell（IF7.1，中科院一區） 上的最新研究成果，首次系統比較了野生型與端粒酶缺失的斑馬魚大腦在整個生命周期中的衰老變化，結果發現：一旦端粒酶不足，就會讓大腦“提前變老”，從轉錄組到細胞標志物，從神經炎癥、血腦屏障滲漏到焦慮行為，全方位加速衰老進程。
01、研究亮點
首次建立了斑馬魚衰老的端粒酶依賴性轉錄組圖譜，揭示了端粒酶缺失加速了“炎癥上調、增殖/應激反應下調”兩大衰老轉錄特征；
從轉錄組、細胞標志物到血腦屏障通透性和焦慮行為等，多維度驗證了衰老表型的加速，證實端粒酶缺失加速大腦衰老；
發現端粒酶可能通過抗氧化、抗炎、線粒體保護等非端粒功能發揮保護作用，并提出“兩階段”衰老加速模型，部分表型在端粒酶缺失的斑馬魚極早期（2-6個月）就已出現，而轉錄組變化、DNA損傷等則在中期（9-16個月）加速；
證實端粒酶活性不足，可獨立于端粒縮短驅動神經炎癥和血腦屏障功能障礙，為神經退行性疾病研究提供了新視角。
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02、主要研究成果
1. 端粒酶缺失加速斑馬魚大腦衰老的轉錄組變化
研究人員比較了野生型斑馬魚（正常衰老）和端粒酶缺失斑馬魚（tert?/?，天生端粒酶不足），并對不同年齡（2-6月、9-16月、18-24月、30-36月）的斑馬魚大腦進行RNA測序分析。野生型斑馬魚大腦衰老過程中，6個顯著的時間表達譜（STEM）顯示，免疫反應通路持續上調，細胞周期、DNA復制、染色質組織等通路下調；而端粒酶缺失魚中，這些衰老相關轉錄變化提前出現，共有6個基因在9-16個月加速改變，11個基因在18-24個月加速改變，野生型則對應30-36個月。
通過傳統DEG分析，1049個“老年差異基因”中約36%在端粒酶缺失魚中提前表達。單細胞數據富集分析表明，衰老過程中，增殖細胞、神經前體細胞、少突膠質細胞相關基因下調，而小膠質細胞/白細胞相關基因上調，這表明，大腦在衰老過程中，正在從“建設模式”切換到“炎癥模式”。
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2. 端粒酶缺失加速與衰老相關的應激反應
SA-β-Gal是細胞衰老最經典的“藍染”標志。SA-β-Gal染色結果顯示，在間腦、視頂蓋、小腦、延髓等區域，端粒酶缺失的斑馬魚在2-6個月時，就已達到野生型老年斑馬魚（30-36個月）的水平。衰老細胞的另一常見標志是DNA損傷應答(DDR)標記物的積累，如yH2AX。一般情況下，只有DNA雙鏈斷裂時才會出現。而在9-16個月時，端粒酶缺失的斑馬魚腦細胞中的DNA損傷焦點就顯著增加，野生型斑馬魚則在30-36個月才增加。
PCNA和EdU標記的增殖細胞，在間腦/視頂蓋增殖區隨年齡下降，但端粒酶缺失未加速該下降。值得注意的是，另一衰老標志細胞周期抑制因子 (p16)的表達隨年齡增長而增加，但端粒酶缺失也并未顯著加速其表達。這表明，不同的衰老標志物對端粒酶的敏感度不同。
此外，有一項重要的發現——端粒酶可能通過非經典功能保護大腦，它的缺失，即便不導致端粒極度縮短，也能觸發一系列“衰老連鎖反應”。研究人員通過Telo-FISH（端粒/著絲粒比值）發現，大腦中端粒長度隨年齡縮短，但即使在野生型老年斑馬魚中，其大腦端粒長度也始終長于腸道上皮細胞。端粒酶缺失的斑馬魚在2-6個月時，大腦端粒已顯著短于野生型同齡斑馬魚，但絕對長度仍較長。這表明，端粒酶缺失引起的衰老表型可能不完全依賴于端粒縮短驅動的復制性衰老，非經典功能也發揮著重要作用。
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3. 端粒酶缺失加速與衰老相關的炎癥反應
小膠質細胞和巨噬細胞，是大腦里的“免疫哨兵”。研究人員利用Tg(mpeg1:mCherry)和L-plastin雙標記，發現小膠質細胞/巨噬細胞數量隨年齡增長而增加。在端粒酶缺失斑馬魚2-6個月時，這些細胞數量就已顯著高于同齡的野生型斑馬魚，達到野生型老年水平。
而且，小膠質細胞/巨噬細胞活化標志物——幾丁質酶活性也隨著年齡的增長而增加。在端粒酶缺失斑馬魚9-16個月時，其幾丁質酶活性就顯著升高，而野生型斑馬魚則在30-36個月才升高。這表明，衰老與炎癥相關聯，衰老細胞可能誘導炎癥。
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4. 端粒酶缺失加速血腦屏障功能障礙與焦慮行為
血腦屏障是保護大腦免受血液中有害物質入侵的“城墻”。隨后，研究人員向腹腔注射大分子熒光葡聚糖(Dextran-FITC 4kDa)，來測定血腦屏障通透性。結果發現，野生型老年斑馬魚（30-36個月）的血腦屏障通透性增加，而端粒酶缺失的斑馬魚在9-16個月時，就已出現類似程度的功能障礙，表明其屏障提前“老化”。
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接著，研究人員又用經典的“新型水箱測試”評估了斑馬魚的焦慮水平。斑馬魚天生怕空曠的頂部，如果它更少去頂部，說明其更焦慮。實驗結果顯示，野生型老年斑馬魚（30-36個月）明顯減少了在頂部區域停留的時間；而端粒酶缺失的斑馬魚在2-6個月時，就表現出同樣的焦慮樣行為，且總游泳距離沒有差異，排除了運動缺陷的干擾。這種行為改變與血腦屏障通透性增加、腦內炎癥加劇的時間點相吻合，這表明，端粒酶缺失不僅影響生理層面，還可能導致認知和情緒行為的改變。
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衰老不是一夜之間變老的，而是一個多層次、多步驟的“加速折舊”過程。近年來，環特生物自主建立了以斑馬魚、細胞、類器官、哺乳動物、皮膚外植體和人體臨床為特色的多維生物技術解決方案，構建了斑馬魚早衰、自閉癥、抑郁癥、焦慮癥等200多種疾病模型，為疾病機制研究、尋找潛在治療策略提供了寶貴工具。歡迎有需要的客戶垂詢！
03、編者點評
本研究利用斑馬魚衰老模型，首次系統比較了野生型與端粒酶缺失的斑馬魚大腦在整個生命周期中的變化，建立了“端粒酶缺乏 → 大腦衰老加速”的因果鏈條，并發現端粒酶缺失會加速野生型衰老大腦中出現的轉錄組學特征、衰老相關標志物、神經炎癥、血腦屏障破壞、焦慮行為等，為神經退行性疾病的潛在干預策略提供了新的治療靶點。
作為健康美麗產業CRO服務開拓者與引領者、斑馬魚生物技術的全球領導者，環特生物基于多維生物技術服務體系，開展健康美麗CRO服務、科研服務、智慧實驗室搭建三大業務，歡迎來電咨詢——173 6453 1293遲先生！
參考文獻：
Martins RR, et al. Telomerase depletion accelerates ageing of the zebrafish brain. Aging Cell. 2025;24:e70280.