近日，香港理工大學李建華教授團隊通過建立索拉非尼耐藥的HCC（肝細胞癌）患者源性的腫瘤異種移植模型(PDTXs)，探究HCC對索拉非尼的獲得性耐藥機制，發現EPHB2激酶在其中起到極其關鍵的作用，該研究確定了一個EPHB2/β-catenin/TCF1的正反饋環，可調節肝癌的腫瘤干性和對索拉非尼的耐藥性，提示靶向該反饋環可能是對抗HCC獲得性耐藥的一種可行的治療策略。 研究背景 肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是全球常見的惡性腫瘤之一，晚期患者居多且治療效果差、復發率高。2007年索拉非尼獲得FDA批準，成為HCC第一種全身性治療藥物，改善了HCC晚期患者的生存率。然而，由于HCC對索拉非尼的耐藥性，生存率并不是十分樂觀。因此，深入了解HCC對索拉非尼的耐藥機制尤為重要。先前的研究證明，對索拉非尼耐藥的HCC中腫瘤干細胞（CSC）的干細胞特性會增強，靶向介導肝CSCs特性的信號通路可能是逆轉HCC耐藥的一種策略。 研究思路 首先，研究者通過建立對索拉非尼耐藥的HCC患者源性的腫瘤異種移植模型(PDTXs)，確定了研究靶點——耐藥肝癌細胞系中上調最顯著的激酶EPHB2。經測序及定量分析發現，肝臟CSCs標志物在PDTXs中顯著上調，且肝癌組織中EPHB2的表達明顯高于正常及肝纖維化組織，提示EPHB2的致癌性。為研究EPHB2在肝癌中的促腫瘤作用，研究者在免疫活性小鼠中進行內源EPHB2的敲除，發現內源性EPHB2敲除后腫瘤結節的大小和數量顯著減少，且小鼠的存活時間更長。然后研究者進行了EPHB2過表達和敲除，證實EPHB2表達升高促進了成瘤，肝臟CSCs的標志物表達增加，藥物處理效果較差，而敲除EPHB2后得到與上述相反的結果。接著，研究者探尋上下游效應因子，通過一系列體內外實驗，最終確定了一個可以調節腫瘤干性與耐藥性的EPHB2/β-catenin/TCF1正反饋環。 病毒產品及使用方法 點擊下方鏈接，閱讀原文！ 
