快速驗證，模型可靠，資源完備
提起流感，很多人覺得只是“比感冒嚴重一點”，但它的殺傷力遠超想象。根據世界衛生組織數據，全球每年感染季節性流感的重癥病例在300萬~500萬，死亡人數在29萬- 65萬之間。更可怕的是那些跨物種傳播的禽流感病毒，比如死亡率約50%的H5N1、40%的H7N9，一旦突破人際傳播屏障，就可能引發全球性大流行。
目前我們接種的季節性流感疫苗，核心機制是針對病毒表面的血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）這兩種靶點蛋白。但問題恰恰出在這兩種蛋白上——流感病毒的“變臉”能力極強，這兩種表面蛋白的變異速度非?？欤瑢е氯ツ甑囊呙鐚衲甑牧餍卸局昕赡芡耆?。數據顯示，現有流感疫苗的保護效力通常不足60%。
圖 1：流感病毒結構及主要抗原成分（展示了 A 型流感病毒的結構，包括 HA、NA、M1、M2、NP 等關鍵蛋白，其中 HA 和 NA位于病毒表面，是傳統疫苗的主要靶點，而 M2e、NP等保守蛋白是通用疫苗的潛在靶點）
面對傳統疫苗因病毒快速變異而保護力不足的局限，科研與產業界將目光投向了更具前瞻性的解決方案——通用型流感疫苗。
通用型流感疫苗：定義與核心目標
通用型流感疫苗是一種旨在針對多種流感病毒株（包括不同亞型和變異株）提供廣譜保護的疫苗。其理想目標是覆蓋A型和B型流感病毒，誘導長期免疫以減少年度接種需求，并能夠對新出現的大流行株快速響應。該疫苗的核心設計思路在于靶向流感病毒中變化較小的保守區域，從而規避因抗原漂移和轉變帶來的影響，實現更持久和廣泛的防護。
通用型流感疫苗的研發與推廣具有重要的現實必要性。首先，它有助于應對潛在的大流行風險，如近20年來出現的H5N1、H7N9等高死亡率禽流感病毒，一旦獲得人際傳播能力，可能引發嚴重公共衛生危機。其次，通用疫苗可顯著減輕醫療負擔，因為當前季節性流感疫苗存在接種率不足和效果不穩定的問題，每年導致的醫療成本及生產力損失高達數百億美元。此外，它還能簡化防控策略，通過減少毒株預測和年度接種的繁瑣流程，尤其惠及醫療資源有限的地區，從而提升整體防控效率。
通用型流感疫苗的主流技術平臺
通用流感疫苗的研發依托于多種創新的技術平臺。
1. VLP疫苗平臺：病毒樣顆粒疫苗通過病毒結構蛋白自組裝形成空心顆粒，模擬病毒天然結構，在安全的前提下高效激活免疫系統。該平臺能夠展示多個保守抗原，無需佐劑即可誘導強烈免疫反應，其生產通常不依賴雞胚，速度更快。
2.納米顆粒疫苗平臺：利用鐵蛋白等納米顆粒載體高效遞送抗原，并能多價展示如HA莖部等保守表位，從而顯著增強免疫原性。實驗證明，將HA莖部與鐵蛋白融合形成的納米顆粒可在小鼠體內誘導針對多種流感亞型的交叉中和抗體，并提供長達數月的完全保護。
3.病毒載體平臺：病毒載體疫苗則采用改造后的腺病毒或痘苗病毒作為載體，攜帶并表達流感病毒的保守抗原基因。這種方法不僅能誘導體液免疫，還能激發強烈的T細胞免疫，若通過黏膜接種還可模擬自然感染以增強局部免疫。研究顯示，攜帶NP和M1基因的腺病毒載體疫苗能為小鼠提供針對多種異源流感病毒的長達數月的完全保護。
4.核酸平臺（包括DNA和mRNA疫苗）：也顯示出巨大潛力。它們通過將編碼保守抗原的遺傳物質遞送入人體細胞，直接指導抗原表達，從而引發免疫應答。該平臺設計靈活、生產周期短，且無感染風險。例如，編碼HA莖部和NP的mRNA疫苗已在動物實驗中實現了單次接種即產生針對不同亞型病毒的快速、廣譜保護。
圖 2：通用流感疫苗主要技術平臺展示了 VLP、納米顆粒、病毒載體、核酸疫苗的設計原理：
A. VLP平臺：通過 HA、NA、M 基因共表達形成類病毒顆粒；
B. 納米顆粒平臺：如鐵蛋白自組裝并展示 HA；
C. 病毒載體平臺：腺病毒攜帶抗原基因；
D. 核酸平臺：DNA 或 mRNA 編碼抗原，通過載體遞送
通用/廣譜流感疫苗研發現狀
通用/廣譜流感疫苗:所有候選產品均處于早期臨床階段，距離最終上市仍需數年時間和大規模驗證。
表1.部分通用/廣譜流感疫苗研發進度
通用流感疫苗的研發充滿希望但也面臨諸多挑戰，其最終成功離不開從基礎研究到臨床驗證的全鏈條支持。而專業的研發外包服務（CRO）在此過程中扮演著關鍵角色。
DIFF CRO服務：為通用/廣譜流感疫苗研發賦能?
迪福潤絲生物憑借其深厚的病毒學研究積淀，為流感疫苗的研發提供從早期篩選到體內驗證的全流程CRO服務，尤其在通用/廣譜疫苗開發領域具有顯著優勢。其核心優勢體現在以下三個方面：
1、體外藥效篩選：快速驗證，精準優化，支撐廣譜候選株評估
在抗流感新藥研發初期，迪福潤絲通過先進的體外藥效評價體系，幫助客戶快速篩選和優化具有廣譜潛力的疫苗候選株。其服務依托完備的毒株資源庫，可同步評估候選疫苗對多種流感亞型的覆蓋能力，為通用/廣譜疫苗設計提供關鍵數據支持：
例如，通過疫苗免疫血清的中和試驗（NT50檢測），可系統評價疫苗對H1N1、H3N2、B型等多株流行毒株的抑制效果，從而驗證其廣譜有效性：
圖3.受試疫苗對H1N1-CA07株的抑制率曲線
圖4.受試疫苗對H3N2-2021株的抑制率曲線
圖5.受試疫苗對BV-2021株的抑制率曲線
2、體內藥效驗證：模型可靠，數據過硬，助力交叉保護效價評價
體外實驗的成功必須經過體內模型的驗證。迪福潤絲的體內藥效評價服務內容全面，模型成熟可靠：
流感體內攻毒保護實驗
迪福潤絲的研發團隊在對Balb/c小鼠進行候選疫苗免疫后，對免疫小鼠進行不同流感毒株的攻毒保護實驗。實驗結果顯示經過候選疫苗免疫的小鼠用A型H1N1,H3N2毒株攻毒后，其能有效緩解病毒感染導致的體重下降并促進恢復，小鼠存活率達到100%。候選疫苗展現出顯著的保護能力。
圖6.Balb/c小鼠疫苗免疫后不同流感毒株攻毒模型的體重變化趨勢
圖7.Balb/c小鼠疫苗免疫后不同流感毒株攻毒模型的存活率情況統計
HE染色及病理檢測
小鼠模型是評價流感疫苗免疫原性與保護效力的經典工具。然而，H3N2亞型流感病毒在標準實驗小鼠中往往復制能力有限，難以模擬嚴重的疾病進程，這為準確評估疫苗的保護效果帶來了挑戰。迪福潤絲生物培育小鼠適應株流感病毒A/Aichi/2/1968 (H3N2)，通過系列體內傳代培育而成，能夠在BALB/c小鼠中穩定引發顯典型的病理損傷，從而成功模擬人類流感感染的關鍵特征。
肺部：HE染色清晰揭示了肺組織的中低度彌漫性病變。其優勢在于能精準定位炎性浸潤主要集中于血管及氣管周，并可鑒別浸潤細胞類型，如發現嗜酸性粒細胞比例輕度上升。同時，該方法直觀顯示了肺泡積液、出血、淤血及結構塌陷等關鍵病理改變的嚴重程度（如塌陷區域達2/5）和空間分布，為評估組織損傷提供了全面的形態學依據。
氣管：通過HE病理檢測，可精確認定氣管上皮損傷輕微，其優勢體現在能清晰區分氣管周中低度炎性浸潤與管腔內血性淤積、脫落上皮細胞等混合性病變。此外，該方法還能有效觀察周邊結構，如發現區域淋巴結中度活化這一系統性炎癥證據，從而從局部到整體全面評估感染與免疫應答狀態，凸顯了其宏觀與微觀相結合的獨特價值。
3、 資源完備：覆蓋廣泛的病毒資源庫與耐藥株平臺，賦能廣譜效價疫苗評估
迪福潤絲已建立涵蓋H1N1、H3N2、B型流感等多亞型的毒株資源庫及耐藥株平臺，能夠平行對比野生株與耐藥株的抗原特性，為廣譜疫苗的抗原選擇與效價評估提供系統支持。該平臺可直接用于驗證候選疫苗對變異株的覆蓋能力，加速具有廣譜潛力的疫苗迭代。
表1.「DIFF CRO」流感毒株資源庫
表2.「DIFF CRO」流感耐藥株毒庫
我們的疫苗藥效評價服務嚴格遵循國家及行業標準，已建立覆蓋項目全流程的標準化質量控制體系。所有實驗數據均確保真實、可溯源、可重復，能夠直接用于支持新藥的IND申報、注冊備案及技術合作，為您的創新成果提供從實驗室到臨床的堅實橋梁。
迪福潤絲CRO服務從多層次、多維度構建了支持通用型流感疫苗研發的完整技術鏈條。通過體外高效篩選、體內交叉保護驗證以及覆蓋多亞型的資源平臺，迪福潤絲能夠為疫苗企業提供具備廣譜潛力的候選株優化、保護效價評估與機制研究的一站式解決方案，顯著縮短研發周期，提升疫苗對多變流行毒株的應對能力，為廣譜疫苗的早日落地提供堅實支撐。
參考文獻：
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