現代精神類藥物研發的困局

現在，研究治療精神類疾病藥物的有效方法遠遠無法滿足新藥研發的需要。一方面的既是因為缺乏對這些疾病高度復雜的生物機制的理解，也是因為對無法完全概括這種復雜性的體外細胞或化學分析手段的過度依賴。另一方面是在非人精神病藥物篩選模型如嚙齒類上進行實驗的消費是驚人的，不適合用于大型化學藥物庫的高通量篩選（一個保守的估計是篩選10,000個藥物至少需要50,000只小鼠），而且篩出的藥物通過臨床試驗的成功率很低。

將斑馬魚用于精神類藥物高通量篩選實例

Bruni1和Rennekamp2等人已經證明斑馬魚可以成為一種十分有效的替代脊椎動物模型，適用于高通量篩選。而斑馬魚與人類基因的高同源性以及類似的腦組織，可以用來建模研究人類心理方面的潛在疾病，例如精神分裂癥。

Rennekamp等人通過頻閃照明檢測實驗來刺激遲鈍的斑馬魚，再篩選出能夠將遲鈍行為扭轉為逃避行為的藥物，結果發現了新型抗精神病藥finopidils，finoxetines和finazines，并且發現這三類藥物都和σ受體信號通路密切相關。

有趣的是，finazines和現在流行的治療精神病藥氟**醇（非特異性σ1配體）相比，能夠更有效地起到扭轉行為的效果。借CRISPR-Cas9基因工程的便利性，他還能夠識別在體內實際參與此功能的靶點（σ1受體，通過sigmar1編碼），因為sigmar1基因被敲除的魚對finazine沒有反應。后來這一發現又在嚙齒動物中被證實，并且成為了支持斑馬魚作為化合物庫篩選第一道關卡的有利證明。

許多現有的多靶點的藥物療法都要求在整體動物水平上進行檢測，不僅要看該藥物的療效，還要看是否會出現非預期的不良效果。作為一個很好的補充，Bruni等人將斑馬魚放入共刺激（光和聲的組合）環境，得到的表型特征是一種復雜的行為反應。

用氟**醇建立一個參考資料庫后，他們篩選了24,000多個小分子化合物以期能發現類似的多靶點作用的不典型的抗精神病藥物，最后得到了一組新穎的類'finazines'的化合物。隨后的靶點研究表明，其作用機理涉及多巴胺、血清素以及令人鼓舞的σ1受體，都在相關實驗中得到了驗證。Bruni等人在小鼠上的驗證實驗證明了使用斑馬魚發現的氟**醇樣候選藥物值得走上藥物開發的正常流程。

表型篩選的下一步——行為學庫的建立

這兩項研究是歷史上首次采用高通量的方法來篩選抗精神病藥化合物，并證明了將斑馬魚作為大規模藥物篩選的第一步的可行性和臨床神經科學（圖1）上令人興奮的前景。這些策略很可能用在減輕精神疾病的藥物的篩選上，以確定新的抗焦慮藥，抗抑郁藥，抗精神病藥等。事實上，在96孔板中進行高密度養殖就可以很好地篩選出鎮靜劑，畢竟斑馬魚一直不?？焖儆蝿拥奶匦钥梢越⒁粭l很好的基線。

然而，除了焦慮癥，其他大部分精神病性狀不能僅僅通過移動加快這一指標來建模做篩選。因此用不同的刺激建立不同的行為庫是十分關鍵的，通過豐富平臺的分析能力進而拓展精神類疾病的遺傳機理，將為了解精神疾病提供一個令人興奮的前景。此外，在較大的環境觀察多條魚的相互作用，可以將方法提高到更復雜的行為分析，例如社會行為等等，將有助于發揮斑馬魚行為分析在藥物篩選上的全部潛力。

總結

總的來說，斑馬魚可以用于多層次實用中，從精神類疾病的藥物篩選到遺傳解剖都有不同的應用。此外，這種方法還受到了改進后的Ca 2+神經影像技術的補充，可用于正常以及異常記錄大腦神經回路的活動。

相關文獻：
1. Bruni, G. et al. Nat. Chem. Biol. 12, 559–566 (2016).
2 .Rennekamp, A.J. et al. Nat. Chem. Biol. 12, 552–558 (2016).