眾所周知，癌癥是嚴重危害人類健康與生命的重要疾病，而且其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。近年來，受限于臨床樣本的稀缺性及復雜程度，缺乏能夠研究癌變和癌癥治療的模型系統(tǒng)，一直是腫瘤研究面臨的重要挑戰(zhàn)。
因此，小鼠PDX模型（即人源性腫瘤異種移植模型，Patient-derived tumor xenograft , PDX），作為腫瘤動物模型的“新星”，通過將來源于患者的腫瘤組織、原代細胞植入免疫缺陷小鼠的體內(nèi)形成移植瘤模型，以模擬患者的腫瘤生長和藥物反應，在組織病理學、分子生物學和基因水平上保留了大部分原代腫瘤的特點、具有較好的臨床療效預測性，在腫瘤基礎研究、代謝標志物篩選、腫瘤藥物篩選研發(fā)、藥效驗證、預測患者治療反應及深度科研等方面顯示出巨大的潛力。
01、環(huán)特小鼠PDX模型的構建
環(huán)特小鼠PDX模型平臺，作為現(xiàn)階段最優(yōu)秀的腫瘤動物模型平臺，其構建過程包括從患者體內(nèi)獲取原代腫瘤樣本，將樣本移植到實驗動物體內(nèi)培養(yǎng)，并進行連續(xù)傳代。通過將腫瘤患者的腫瘤組織移植至重度免疫缺陷小鼠NCG等體內(nèi)，建立可復蘇的原代細胞庫，用于PDX體內(nèi)實驗、高通量藥效評價等。
與傳統(tǒng)的細胞源性異種移植腫瘤（CDX）模型相比，其很好地保持了患者原始腫瘤組織中的多樣性和異質(zhì)性，與臨床相似度更高。一般而言，判斷小鼠PDX模型構建成功需符合幾個條件：移植瘤傳至第2或3代，能夠穩(wěn)定生長；生長曲線一致性較高，潛伏期趨于穩(wěn)定；成瘤時間一般不超過12周；復蘇后重新移植于小鼠體內(nèi)，能夠穩(wěn)定生長等。
在制備小鼠PDX模型過程中，免疫缺陷程度越高的小鼠在構建PDX模型時成功率越高，因此，環(huán)特生物通常使用自主研發(fā)的對異源腫瘤組織排斥率較低的宿主——重度免疫缺陷小鼠NCG、NPSG等品系。其中，NCG品系作為迄今為止免疫系統(tǒng)缺陷最為徹底的小鼠模型之一，以NOD/ShiltJGpt為遺傳背景，敲除了Prkdc和IL2RG基因，導致其T細胞、B細胞和NK細胞功能缺陷，非常適合各類小鼠PDX模型構建。
02、環(huán)特小鼠PDX模型的優(yōu)勢
在腫瘤研究中，環(huán)特小鼠PDX模型作為一種優(yōu)秀的體內(nèi)藥效模型，實現(xiàn)了穩(wěn)定性與效能的完美融合，在篩選受試藥物、適應癥確定、機理研究等方面具有一系列優(yōu)勢：
一、同批次樣本均質(zhì)化建模：同批次的樣本在生長速度和生物特征上擁有高度一致性。PDX來源、患者腫瘤來源，能夠保持腫瘤原有特性和異質(zhì)性，可以提供更加可靠和真實的腫瘤生長環(huán)境，可幫助研究人員更好地理解腫瘤發(fā)展和治療反應；
二、穩(wěn)定性與同代傳代一致性：模型在長期研究中保持一致的生長和藥效特性。采用IC50實驗方法，通過在PDX模型中測試不同藥物的療效，其實驗和數(shù)據(jù)處理方法與常規(guī)腫瘤細胞實驗相同，質(zhì)控完善，在傳代過程中能夠保持分子生物學水平的穩(wěn)定，可以滿足申報要求并與其他數(shù)據(jù)良好匹配，與腫瘤病人有更好的對應性；
三、早期均勻生長，最優(yōu)藥效實驗窗口：模型在早期即實現(xiàn)均勻生長，藥效實驗在P2-P5代進行，具有仿臨床藥效評價能力，可有效預測患者對特定藥物的反應，用于評估新藥的療效及安全性，篩選出最有希望的候選藥物，為臨床試驗的設計提供重要依據(jù)，并指導個體化腫瘤治療方案的制定，包括藥物選擇、劑量和治療方案等，減少治療失敗的風險等。
此外，將環(huán)特小鼠PDX體內(nèi)藥效模型與PBMC（即外周血單個核細胞）免疫系統(tǒng)人源化模型相結合，也是腫瘤免疫研究的理想模型。兩者的融合可以實現(xiàn)對多種狀態(tài)下病人來源的十余種腫瘤進行研究，有助于提高對惡性腫瘤治療的認知，包括作用靶點及機制等，實現(xiàn)藥物優(yōu)化及提高臨床的治療效果，為研究人員提供了更全面、更真實的研究視角。
03、環(huán)特小鼠PDX模型的應用
近年來，環(huán)特生物依托于“類器官+基因編輯+哺乳動物+斑馬魚”SciPro?多元化平臺，已成功構建了10余種小鼠PDX模型，對組織微環(huán)境中的分子及其相關因子進行全面分析，為客戶提供仿臨床藥效評價、篩選新抑制劑/抗體/ADC耐藥性模型、基于臨床樣本測試新藥有效性及腫瘤免疫研究等深度科研服務解決方案，助力腫瘤研究！
腫瘤免疫研究
患者原代腫瘤細胞與PBMC共培養(yǎng)殺傷-免疫療法體外藥效評價，是通過將環(huán)特小鼠PDX體內(nèi)藥效模型與PBMC免疫系統(tǒng)人源化模型相結合，來獲取臨床手術樣本及患者外周血、消化腫瘤細胞，與患者免疫細胞共培養(yǎng)殺傷，檢測免疫療法在不同患者中的藥效，并精準檢測腫瘤細胞凋亡/死亡情況，是腫瘤免疫研究的理想模型。
如下圖，體外檢測臨床結直腸癌患者及卵巢癌患者，不同的患者PD-1藥效存在差異。
仿臨床藥效評價
小鼠PDX模型，保留了腫瘤組織原有的非腫瘤基質(zhì)和微環(huán)境，能夠保持腫瘤原有特性和異質(zhì)性，更貼近臨床患者腫瘤的原代細胞，可以提供更加可靠和真實的腫瘤生長環(huán)境，具有仿臨床藥效評價能力，可有效預測患者對特定藥物的反應。
例如，最近的多項研究中均成功構建了小鼠PDX模型，并觀察到小鼠PDX實驗結果與臨床結果之間的高度一致性。實驗結果顯示，小鼠PDX模型隨著傳代受到固定的篩選壓力（下圖1）；模型的CNA變化隨著代次的增加逐步加大（下圖2）；這種變化是由于特定細胞亞群增加或減少/丟失導致的（下圖3）；減少細胞亞群丟失、減少不同小鼠間的異質(zhì)性、減少傳代次數(shù)，有助于提高PDX模型與臨床患者腫瘤的一致性。
篩選新抑制劑/抗體/ADC耐藥性模型
小鼠PDX模型，對特定藥物的反應與臨床用藥效果相比有高度的相似性，可用于評估新藥的療效及安全性，篩選新抑制劑/抗體，判斷ADC耐藥性等，為臨床試驗的設計提供重要依據(jù)。
如下圖，在小鼠PDX肺癌及肝癌模型中篩選AZD9291和DS8201耐藥性，在長期使用會降低對惡性腫瘤的治療效果。
PBMC-NK雙人源化藥效評價
環(huán)特小鼠PDX模型，生長均勻，穩(wěn)定建模，生長穩(wěn)定性接近CDX模型，可體現(xiàn)出臨床情況下低靶點陽性細胞率對藥效的影響。PBMC-NK模型中，NK殺傷能夠達到同靶點T細胞殺傷水平，腫瘤及免疫系統(tǒng)重建穩(wěn)定，試驗期間內(nèi)GVHD可控。
如下圖，利用小鼠PDX模型開展藥效評價、免疫重建等，取得了較好的效果。
基于臨床樣本測試新藥有效性
使用病人腫瘤組織構建的小鼠PDX模型，可基于臨床樣本，替代腫瘤患者對不同的新藥開展體內(nèi)藥效學檢測，測試新藥有效性，是試藥的完美替身。
環(huán)特小鼠PDX模型，作為一種能夠更好地模擬患者腫瘤生長環(huán)境的腫瘤研究工具，為腫瘤藥效評價領域帶來了穩(wěn)定性與效能的完美融合。相信隨著技術的不斷進步和研究的深入，環(huán)特小鼠PDX模型將在腫瘤免疫研究、抗腫瘤藥物篩選和評估、臨床用藥指導等方面取得更廣泛的應用，為腫瘤研究與治療帶來更大的突破！
環(huán)特生物致力于為客戶提供高質(zhì)量的小鼠PDX模型，助力腫瘤研究，開創(chuàng)藥效評價領域的創(chuàng)新時代！
業(yè)務合作詳詢：成先生 17364531293（微信同號）
