摘要：近期，弗朗西斯·克里克研究所（英國最大的生物醫學研究中心）的研究員們利用Yap1轉基因斑馬魚（以下簡稱Yap1-tg斑馬魚）來研究影響腫瘤生長的基礎代謝。此文除了為重要的腫瘤抑制途徑提供了有用的新見解，該研究還引入了一個寶貴的遺傳模型，可以同時應用基因工程和化學篩選來發現癌癥海馬通路下游的治療靶點。

肝癌

實體瘤可以在人體內存在和成長好幾年，甚至在某些情況下存在好幾十年。在這段過程中，癌細胞必須不斷地面臨并克服由人體微環境施加的生存挑戰，并將癌細胞擴散到人體的各個角落。其中，細胞代謝活動在癌細胞的存活和擴散等方面發揮了巨大的作用，包括表觀遺傳調控和涉及癌細胞在微環境中能否存活的一些信號通路。

在最近的幾個研究中都發現在癌癥的擴張中，代謝途徑會被重新配置使得其能更好地配合癌細胞，滿足其銳增的對養分吸收和生物合成中間體的需求。因此，如果能介入腫瘤生長的基礎代謝，則將為提供腫瘤治療策略以很大的希望，像代謝酶就可能是一種適合的藥理調制劑。

Hippo通路

河馬腫瘤抑制途徑（圖1）現已是高度保守的調節器官大小的調節器。河馬信令通路的沉默會激活下游的效應器Yap和Taz，而這兩個效應器會促進腫瘤生長的進程。然而，河馬通路是如何介導增殖代謝的這件事仍沒有很好地解釋。

斑馬魚

在這種情況下，弗朗西斯·克里克研究所（英國最大的生物醫學研究中心）的研究員們利用Yap1轉基因斑馬魚（以下簡稱Yap1-tg斑馬魚）來研究海馬信號通路是如何通過Yap1來調節器官生長的。和哺乳動物實驗的表現相一致，YAP1-tg幼魚也表現出了肝腫大，而且由于增加的是細胞數量而不是細胞的大小，因此在成年后仍然保留了這一表型。YAP1-tg斑馬魚不會自發地形成腫瘤，但也存在著某種程度的功能障礙。用YAP1-tg斑馬魚做腫瘤實驗后發現，其肝癌的發展比野生型魚更快，這也表明通過YAP1的活化會促進腫瘤的發生。

進一步研究發現Yap的激活會促進谷氨酰胺合酶（GS，也被稱為谷氨酸氨連接酶，GLUL）生成谷氨酰胺，進而為核苷酸的生物合成提供了**。隨著GS的mRNA的表達，Yap1-tg斑馬魚的肝臟中的GS活性近乎是野生型斑馬魚的10倍，而谷氨酰胺的數量幾乎是野生型的兩倍。

哺乳動物

哺乳動物肝臟的代謝功能表現出明顯的區域劃分：GS的細胞靠近中央靜脈（中心周圍），這樣氨就可以在進入血管前被捕獲，而相比之下，靠近門靜脈（匯管區）是谷氨酰胺表達盛行之處。然而，在斑馬魚肝中并沒有觀察到GS表達有區域劃分。這是非常特別令人感興趣的現象，說明Wnt信號通路和河馬通路有復雜的聯系，而正是因為其他通路的參與導致了哺乳動物和斑馬魚實驗現象的不同。

而這方面的知識，也將有助于引導GS抑制劑與其他抗代謝藥物組合的研發。令人鼓舞的是，MSO可以衰減肝腫大而且不引起細胞死亡，從而使Yap活化后增強谷氨酰胺合成依賴性活化能對GS進行有針對性的抑制，同時保留非癌組織成為了可能。

為此，除了為重要的腫瘤抑制途徑提供了有用的新見解，該研究還引入了一個寶貴的遺傳模型，可以同時應用基因工程和化學篩選來發現癌癥海馬通路下游的治療靶點。