<p><img title="1752825757208213.png" src="https://www.zhunter.com/static/upload/image/20250718/1752825757208213.png" alt="1.png" /></p> <p><span style="color: #4f81bd;"><strong>編者按</strong></span></p> <p>在發育、炎癥或組織損傷過程中，巨噬細胞在體內巡邏，時刻準備清理凋亡細胞，維持組織穩態。但研究人員們長期困惑于：當一個巨噬細胞連續遇到多個凋亡細胞時，是如何快速調整自身狀態，持續高效完成&ldquo;清道夫&rdquo;工作的？</p> <p>傳統觀點認為巨噬細胞的轉錄重編程需要數小時，而2024年3月由華盛頓大學醫學院等研究團隊聯合在Nature（IF=48.5）發表的突破性研究給出了驚人答案：巨噬細胞在遭遇凋亡細胞的幾分鐘內，便通過一種&ldquo;轉錄暫停釋放&rdquo;機制快速激活關鍵基因表達，從而迅速提升胞葬能力。這項研究不僅揭示了免疫細胞快速應答的核心機制，還通過斑馬魚模型為未來疾病治療提供了新靶點。</p> <p><strong>01、巨噬細胞的使命與未解之謎</strong></p> <p>在生命發育過程中或經歷炎癥、組織損傷時，每天都有數十億細胞走向凋亡。巨噬細胞作為體內關鍵的&ldquo;清道夫&rdquo;，通過胞葬作用（efferocytosis）連續吞噬并處理這些凋亡細胞，維持組織穩態，這一過程對機體健康至關重要。</p> <p>一旦胞葬作用效率低下，未及時清除的凋亡細胞會釋放促炎因子，導致慢性炎癥，進而引發動脈粥樣硬化、炎癥性腸病等多種疾病。</p> <p>長期以來，研究人員困惑于一個問題：巨噬細胞如何能在短時間內快速調整其轉錄程序，實現連續高效的凋亡細胞清除？傳統理論認為，巨噬細胞的轉錄響應需要數小時，但實際觀察到的快速反應表明存在著未知的機制待揭曉。</p> <p><strong>02、巨噬細胞新機制的發現</strong></p> <p>2024年3月，華盛頓大學醫學院等機構的研究人員在Nature上發表了題為《通過轉錄暫停釋放快速釋放巨噬細胞胞葬能力》的論文，首次揭示了巨噬細胞通過轉錄暫停/釋放機制在幾分鐘內開啟&ldquo;超強吞噬&rdquo;模式。</p> <p>1. 轉錄暫停釋放：分鐘級響應的關鍵開關</p> <p>研究發現，當巨噬細胞遭遇凋亡細胞后，RNA聚合酶II（Pol II）在啟動子近端暫停（20-60核苷酸位置），并在幾分鐘內釋放，快速生成全長mRNA，驅動吞噬相關基因表達。</p> <p>研究人員通過精確核運行測序（PRO-seq）、RNA測序和ATAC-seq等多組學技術整合分析，繪制了巨噬細胞在胞葬作用中的動態轉錄調控全景圖。結果顯示，這種機制僅特異性調控胞葬作用，不影響Fc受體介導的吞噬或細菌清除。</p> <p><img title="1752825826857405.png" src="https://www.zhunter.com/static/upload/image/20250718/1752825826857405.png" alt="2.png" /></p> <p>2. EGR3：核心調控因子的發現</p> <p>研究團隊確認了一個關鍵轉錄因子&mdash;&mdash;EGR3，它受轉錄暫停/釋放機制顯著調控，并參與巨噬細胞基因重編程，特別是細胞骨架重構和凋亡細胞處理相關基因。</p> <p>實驗表明，當阻斷Pol II暫停，如抑制CDK9激酶后，小鼠和人類巨噬細胞的連續胞葬能力顯著受損，但非凋亡性吞噬，如細菌清除能力并不受影響。這一現象在體外和斑馬魚實驗中均得到驗證，凸顯了該機制在生理條件下的重要性。</p> <p><img title="1752825832159539.png" src="https://www.zhunter.com/static/upload/image/20250718/1752825832159539.png" alt="3.png" /></p> <p>3. 吞噬體酸化的新機制</p> <p>研究還利用溶酶體探針和新型遺傳熒光報告系統，揭示了轉錄暫停/釋放調控吞噬體酸化進程&mdash;&mdash;凋亡細胞降解的關鍵步驟。當EGR3缺失時，吞噬體酸化延遲，證明轉錄重編程直接調控溶酶體功能，這一發現填補了巨噬細胞處理凋亡細胞的機制空白。</p> <p><img title="1752825840784504.png" src="https://www.zhunter.com/static/upload/image/20250718/1752825840784504.png" alt="4.png" /></p> <p>4. 斑馬魚模型對EGR3的關鍵驗證作用</p> <p>EGR3作為一種鋅指轉錄因子，與阿爾茨海默病等神經精神疾病有關。為驗證EGR3在體內的功能，該研究團隊基于斑馬魚胚胎透明、易于觀察等獨特優勢，采用斑馬魚基因編輯技術進行了驗證。</p> <p>通過基因編輯技術創建egr3缺陷斑馬魚胚胎，并檢測小膠質細胞在視神經結節中的胞葬作用，實驗結果顯示，這些斑馬魚的小膠質細胞，如腦內巨噬細胞等對凋亡神經元的吞噬能力顯著下降，成熟吞噬體數量減少。這一發現直接支持了EGR3在體內胞葬作用中的關鍵作用，并將體外分子機制與整體生理功能聯系起來。</p> <p><img title="1752825845755113.png" src="https://www.zhunter.com/static/upload/image/20250718/1752825845755113.png" alt="5.png" /></p> <p>此外，利用斑馬魚胚胎通體透明的特性，研究人員用熒光蛋白標記技術直觀展示巨噬細胞與靶細胞的相互作用，這種活體成像技術為研究細胞動態行為提供了無可比擬的優勢。斑馬魚尾部靜脈和靜脈叢細胞中的清道夫內皮細胞，在清除有毒分子方面發揮著關鍵作用，這一發現為理解巨噬細胞以外的免疫清除機制提供了新視角。</p> <p>目前，環特生物搭建了&ldquo;斑馬魚、類器官、哺乳動物、人體&rdquo;多維生物技術服務體系，并具備10余年斑馬魚基因編輯技術經驗，具有功能研究周期短、表型直觀、活體分子機制快速驗證和產卵量大、陽性表型個體多的優勢，可為廣泛科研場景下的各類需求，提供流程化、體系化、模塊化的斑馬魚Crispant技術服務等。（詳情請點擊：斑馬魚Crispant技術：基因功能研究新范式）</p> <p><img title="1752825851271996.png" src="https://www.zhunter.com/static/upload/image/20250718/1752825851271996.png" alt="6.png" /></p> <p><strong>03、編者點評</strong></p> <p>本研究發現顛覆了&ldquo;巨噬細胞轉錄響應需數小時&rdquo;的傳統觀點，提出了 &ldquo;分鐘級轉錄重編程&rdquo;新范式，這種快速響應機制確保巨噬細胞能在組織微環境中高效連續工作。這不僅深化了對免疫細胞動態應答的理解，也為靶向轉錄動力學的療法開辟了新路徑。</p> <p>通過EGR3缺陷斑馬魚模型驗證了腦內巨噬細胞等小膠質細胞對凋亡神經元的清除能力下降，吞噬體成熟受阻，證實了EGR3轉錄因子在體內的重要性；實驗還表明了Pol II暫停/釋放缺陷可能參與動脈粥樣硬化等慢性炎癥的發病過程。當胞葬作用失效時，凋亡細胞累積會觸發炎癥級聯反應，揭示了炎癥性疾病的潛在新靶點。</p> <p>作為健康美麗產業CRO服務開拓者與引領者、斑馬魚生物技術的全球領導者，環特生物搭建了&ldquo;斑馬魚、基因編輯、類器官、哺乳動物、人體&rdquo;等多維生物技術服務體系，開展健康美麗CRO服務、科研服務、智慧實驗室搭建三大業務。目前，環特已建立200多種斑馬魚模型，胃癌、腦類器官、心臟類器官及各種腫瘤類器官培養平臺，歡迎有需要的讀者垂詢！</p> <p>&nbsp;</p>