糖酵解衍生的乳酸被認為是組蛋白乳酸化的底物，在許多組織的轉錄調節中起著重要作用。然而，組蛋白乳酸化在代謝中心下丘腦中的作用尚不清楚。近期上海市第六人民醫院胡承、張燚團隊在Nature Communications (IF 14.7)上發表文章“Histone lactylation mediated by Fam172a in POMC neurons regulates energy balance”， 發現下丘腦POMC神經元Fam172a在小鼠體內的代謝過程中起著至關重要的作用，可以增加組蛋白乳酸化，保護小鼠免受飲食性肥胖和相關代謝紊亂的影響，為代謝性疾病的治療提供了新的方向。

1. Fam172a在POMC過表達導致小鼠的肥胖樣表型

作者發現敲除下丘腦Arc神經元中的Fam172a可以保護小鼠免受HFD誘導的肥胖，進一步研究表明POMC神經元中Fam172a介導肥胖及其相關的HFD誘導的代謝失調。為了進一步探索Fam172a在POMC神經元中的功能，作者利用AAV-EF1α-DIO-Fam172a-EGFP在POMC神經元中過表達Fam172a，發現AAV-Fam172a組小鼠體重和脂肪比對照組增加更多，附睪白色脂肪組織（eWAT）和皮下白色脂肪組織（sWAT）中脂肪細胞的質量和大小均增加。此外Fam172a過表達損害小鼠的葡萄糖耐量和胰島素敏感性，增加了食物攝入量，減少了氧氣消耗和熱量產生。這些數據表明POMC神經元中Fam172a的組成性表達可導致小鼠肥胖樣表型。

2. Fam172a通過糖酵解過程影響細胞內乳酸水平

作者通過RNA測序進一步闡明Fam172a的功能，發現Fam172a敲低后，差異表達基因與糖酵解過程相關，KEGG分析顯示糖酵解過程途徑相關基因顯著富集。qRT-PCR和western blot分析表明，Fam172a的敲低導致糖酵解過程中關鍵基因的mRNA和蛋白質水平升高，Fam172a過表達組中，糖酵解過程途徑的主要mRNA和蛋白質水平降低。此外Fam172a敲低導致細胞外酸化率（ECAR）顯著升高，細胞內乳酸水平升高，但Fam172a過表達組中ECAR和細胞內乳酸水平均降低。作者進一步證實細胞質中Fam172a過表達對mRNA表達無影響。這些結果表明Fam172a可以通過糖酵解過程調節神經元中的乳酸水平，并可能與其在細胞核中的功能有關。

3. Fam172a的破壞導致POMC神經元組蛋白乳酸化和α-MSH釋放增加

有研究表明細胞內乳酸積累的增加導致組蛋白乳酸化，可能影響基因的轉錄調控。作者研究了POMC神經元中Fam172a敲除會影響哪種類型的組蛋白乳酸化。免疫熒光顯示，PFKO小鼠POMC神經元中H4K12la升高。由于α-MSH的合成和釋放是POMC神經元的基本功能，作者進一步探索Fam172a對α-MSH合成途徑的影響。qRT-PCR和Western blot分析結果顯示PFKO小鼠Arc中PAM mRNA和蛋白水平升高。免疫熒光數據顯示，PFKO小鼠下丘腦室旁核（PVN）和下丘腦背內側核(DMH) α-MSH水平升高，α-MSH含量數據表明，敲除POMC神經元Fam172a可使下丘腦α-MSH水平升高，從而抑制食欲。這些數據表明，Fam172a的破壞導致POMC神經元組蛋白乳酸化和α-MSH釋放增加。

本研究報道了POMC神經元中由Fam172a調控的乳酸誘導的H4K12la介導飲食性肥胖，證實了Fam172a介導的POMC神經元組蛋白乳酸化可以調節糖脂代謝。表明下丘腦組蛋白乳酸化在中樞黑素皮質素系統中的重要性，為代謝性疾病的治療提供了新的方向。