長春新堿是包括急性淋巴細胞性白血病、淋巴瘤和幾個兒童實體瘤等各種惡性腫瘤治療方案中的一個基本組成部分。其作為一個微管伸長抑制劑，可以結合在β-微管蛋白上然后阻礙微管聚合作用。長春新堿雖然抗腫瘤作用良好，但毒副作用大，主要是神經毒性，容易引起周圍神經病變（CIPN），癥狀有感覺神經病變、感覺異常、減弱或反射消失、便秘等慢性劇烈疼痛和四肢遠端無力等。

腓骨肌萎縮（CMT）是一種最常見的遺傳性周圍神經病變疾病，患病率大概是1/1200 ~1/2500。在2003年，兒童腫瘤組的研究發現，長春新堿引起的神經病變的重癥患者中有10％被發現有過家族史，此臨床表現或許就是CMT的遺傳證據。

該文作者，兒童保育兒童醫院和布朗大學沃倫阿爾珀特醫學院的Michael P Holloway是希望用個體化治療的形式來解決此類遺傳性周圍神經病變的治療，然而這些研究都沒有被執行，但是鑒于長春新堿誘導嚴重的神經毒性的風險仍然需要被重視。

斑馬魚是在神經活性小分子的研究中的神經發育和神經退行性疾病模型已經被建立的模式生物。斑馬魚和人之間外顯子組序列是高度保守的，并且GARS信使RNA（mRNA）有76％相似。先前已經有研究提出將斑馬魚刺激反應檢測作為藥物篩選快速的脊椎動物模型系統，而最近也有研究發現暴露于長春新堿后的斑馬魚出現軸突生長和行為異常的情況。

Michael是這樣想的，“如果我們可以高通量測定法，通過分析斑馬魚幼體行為應答來測試神經毒性藥物的急性效應。那么，我們希望斑馬魚模型可以成為一個用于研究和治療CIPN和誘發并發癥的相對快速、經濟有效的、內容豐富的工具。

其實，治療方向的原理很簡單，就是利用獨特基因變異找到疑似誘發患者到嚴重CIPN的癥狀，進而在臨床上找到可以快速評估發現的方法。有一種新型的雜合基因突變GARS被確定為長春新堿引起白血病孩子的神經病變的診斷測試基因。病人淋巴細胞和患者來源的淋巴母細胞的分析表明，該突變會導致顯著降低蛋白質的水平不穩定的蛋白產物的形成。

▲GARS沉默后對斑馬魚運動軸突發育的影響

“我們證明了使用斑馬魚的模型系統來評價這種突變具有極大的意義，如果我們攔截了GARS蛋白的表達，那么斑馬魚的的運動功能會受到影響并且軸突發育異常，與長春新堿產生的神經表型相結合可以進一步推進該病治療的步伐?！?Michael如是說。

該文章被發表在《Genomic Medicine》雜志上，文章標題：“An asymptomatic mutation complicating severe chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN): a case for personalised medicine and a zebrafish model of CIPN”。 【杭州環特生物】中國首家斑馬魚生物技術服務公司（CRO），面向醫藥、化工、食品、環境等領域，提供藥物研發、安全性評價、毒理學研究和生物醫學研究等專業服務。