心臟重構是各種心血管疾病發展過程中常見的病理生理過程，但目前仍缺乏有效的干預措施。腫瘤壞死受體相關因子7（TRAF7）屬于腫瘤壞死因子受體相關因子家族，在生物過程中起重要作用。先前的研究表明，TRAF7突變會導致先天性心臟缺陷和畸形。然而，TRAF7在病理性心肌肥厚發病機制中的分子機制尚不清楚。武漢大學人民醫院唐其柱教授團隊在Cardiovascular Research (IF 10.2)上發表文章“Cardiac tumour necrosis factor receptor-associated factor 7 mediates the ubiquitination of apoptosis signal-regulating kinase 1 and aggravates cardiac hypertrophy”，發現TRAF7是心臟肥厚過程中一個重要的調節因子，TRAF7直接與凋亡信號調節激酶-1（ASK1）相互作用，并在PE刺激下通過介導ASK1的K63連鎖泛素化來促進ASK1磷酸化，進而促進心臟肥大過程中ASK1的激活和下游信號傳導，表明調控TRAF7和ASK1可能是一種新的心肌肥厚治療策略。

1. 心臟特異性的TRAF7過表達加速心臟重構

作者發現TRAF7在實驗性肥厚模型中表達升高，并能在體外促進心肌細胞肥大。為研究TRAF7的作用機制，作者用AAV9-cTNT-Traf7在小鼠心臟中過表達TRAF7，發現TRAF7的過表達加重了TAC誘導的心肌肥厚、心臟重量增加，惡化了左室收縮功能，HW/BW、LW/BW、HW/TL比值均增加。HE染色顯示TAC4周后，TRAF7過表達小鼠的心肌細胞CSA顯著增加。PSR檢測顯示TAC誘導的心臟間質纖維化和血管周圍纖維化均因TRAF7過表達而加重。此外TRAF7過表達組心肌肥厚和心肌纖維化相關基因mRNA水平均顯著升高。這些結果表明TRAF7過表達加速心功能障礙、心臟肥厚和心臟重構。進一步研究發現TRAF7通過促進ASK1的磷酸化來調節ASK1-JNK1/2/p38軸，進而促進心臟肥厚。

2. TRAF7通過促進ASK1泛素化調節ASK1的激活

作者通過IP、GST下拉、雙免疫熒光染色和Co-IP等實驗結果證明ASK1與TRAF7存在相互作用。由于TRAF7具有E3泛素連接酶活性，接下來作者研究了TRAF7是否通過其E3泛素連接酶活性影響ASK1的活性。研究結果表明PE明顯觸發了NRCM（新生大鼠心肌細胞）中ASK1泛素化，并提高了ASK1磷酸化水平，假手術或TAC手術的野生型（WT）和AAV9-Traf7小鼠的體內泛素化實驗中也檢測了ASK1的泛素化和磷酸化，TRAF7過表達上調ASK1的泛素化和磷酸化。此外，在過表達TRAF7的293T細胞中也觀察到ASK1泛素化和磷酸化的增加，表明ASK1泛素化和磷酸化是相關的，而TRAF7可以促進這兩個過程。進一步研究發現過表達TRAF7導致ASK1的k63連鎖泛素化水平升高，K1064是負責TRAF7介導的Lys63連鎖泛素化的泛素化位點，從而觸發ASK1磷酸化活化。

3. ASK1是TRAF7誘導心肌肥厚的靶點

為了進一步探討TRAF7是否通過激活ASK1調控心肌肥大，作者在TRAF7過表達的情況下，利用ASK1特異性抑制劑GS4997抑制ASK1激活。結果顯示，與PE刺激后TRAF7過表達相比，GS4997挽救了細胞的CSA，降低了TRAF7過表達上調的Anp、Bnp和Myh7 mRNA水平。此外TRAF7誘導的PE刺激后ASK1/JNK/p38軸的激活被GS4997抑制。然后作者用Ask1-CKO小鼠在體內進行了拯救實驗，結果顯示，Ask1-CKO能夠顯著拯救壓力過載誘導的心臟重構，同時也能夠抑制TRAF7過表達誘導的嚴重心臟重構。這表明在TAC誘導的心肌肥厚過程中，ASK1是TRAF7的關鍵下游靶點。