細胞內DNA面臨紫外照射或物理化學等外界因素時容易被破壞,即便生理條件下也會出現受損。正常細胞會在細胞周期的G1期進行受損DNA的修復,但是癌細胞通常缺乏G1-S檢驗點,不能檢測出受損DNA從而導致其DNA損傷積累的風險,這對于癌細胞的增殖是有害的。Wee1蛋白屬于絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶家族,由Wee1基因編碼產生,最早在裂殖酵母細胞中被分離出來。Wee1全長蛋白包含三個結構域: N末端結構域,C末端結構域和中間的催化結構域。N端序列具有glycine-rich loop (306-311),C端包含催化序列(422-433)和激活序列(462-486)。Wee1發揮調節細胞周期的功能是受到上下游信號通路調控的。在G2-M檢驗點,當DNA受損時,ATR信號通路被激活,ATR通過磷酸化CHK1的Ser317和Ser345使其被激活,激活的CHK1反過來磷酸化Wee1并抑制CDC25活性,Wee1接下來使CDK1的Tyr15發生磷酸化,抑制CDK1-Cyclin B復合體的活性,使細胞周期停滯在G2-M期并使細胞完成DNA修復。當DNA損傷修復完成后,Wee1活性減弱,CDK1的磷酸化水平降低,同時CHK1對CDC25的抑制性降低,促使細胞進入有絲分裂期從而順利完成細胞周期。在沒有DNA損傷的情況下,polo樣激酶 1 (PLK1) 磷酸化Wee1,此時Wee1可以被泛素連接酶識別并降解。PLK1還可以磷酸化和激活CDC25,使細胞可以順利進入有絲分裂期。Wee1是新一代DNA損傷修復(DNA damage repair, DDR)靶向療法的重要靶點,在抗腫瘤藥物研發中具有良好的前景。
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