21世紀以來，人們對補體的認識從基于血液的抗菌素系統轉變為免疫和組織穩態的全局調節器。近年來，對補體激活機制、結構、功能方面取得的顯著的進展，為補體生物學增添了新的復雜性。這種復雜性反映在廣泛的炎癥、神經退行性疾病和癌癥中，補體以網絡形式影響免疫和疾病發病機制。
補體系統及補體的三條激活途徑
補體系統，也稱為補體級聯反應，是天然免疫系統的重要組成部分，在防御微生物感染和清除免疫復合物和受傷的細胞過程中擔當著至關重要的作用。在正常情況下，補體是由一些體液和細胞表面蛋白嚴格控制的，以避免對自體組織的損傷。在自身免疫性疾病或調節蛋白功能失調的受試者中，當補體過度激活時，會在許多器官中引發嚴重的炎癥反應。
補體固有成分可分為4類：① 經典激活途徑的C1、C2、C4；② 旁路激活途徑的B因子、D因子和P因子；③ 甘露聚糖結合凝集素（MBL）激活途徑的MBL和絲氨酸蛋白酶；④ 參與共同末端通路的C3、C5、C6、C7、C8、C9。目前已知補體系統是由30余種可溶性蛋白、膜結合蛋白和補體受體組成，廣泛分布在循環和組織中，它們在各種刺激下由許多細胞合成和分泌，包括細胞因子和激素。
C3介導的補體激活、擴增及效應分子產生的分子機制
盡管缺乏獲得性免疫系統組成部分的特異性，補體以經典途徑、凝集素途徑和旁路激活途徑三條激活途徑，實現選擇性地識別外來病原體和受損的自身細胞。
補體級聯的三條激活途徑
1.經典途徑（classic pathway）由抗原-抗體復合物觸發，非激活的C1 作為血清分子復合物循環，包括六個 C1q 分子和兩個絲氨酸蛋白酶分子 C1r 和 C1s。在與同源抗原結合后，IgG或IgM抗體的Fc片段與C1q的膠原狀尾部相互作用。這種相互作用導致構象變化以及C1r、C1s、C4、C2、C3的依次活化，形成C3轉化酶（C4b 2b）與C5轉化酶（C4b2b3b）的級聯酶促反應過程。?
2.凝集素途徑（MBL pathway）通過甘露聚糖結合凝集素(mannan binding lectin, MBL)糖基識別，下游效應與經典途徑相同。?
3.旁路途徑（alternative pathway）觸發機制同樣不依賴于抗體，由B因子、D因子和P因子參與，直接由微生物或外源異物激活C3，形成C3與C5轉化酶，激活補體級聯酶促反應的活化。上述三條補體途徑具有共同的末端通路：C5在C5轉化酶的作用下可以裂解成C5a和C5b。C5a因子是急性感染、組織損傷炎癥早期出現的最強因子，被公認為是廣譜炎性放大器；C5b可以與補體蛋白C6、C7、C8和C9形成膜攻擊復合物（MAC/membrane attack complex，C5b-9），直接溶解靶向病原體或受損的自身細胞。
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補體在炎癥中的作用
補體作為先天免疫系統的一部分，在個人的一生中不具有適應性，在早期發育中具有穩態重要性，但在老化的免疫系統中異常地重新激活，因此，補體是包括衰老相關疾病在內的病理炎癥過程的關鍵貢獻者。
有研究揭示，補體驅動和參與了慢性和衰老相關的炎癥狀況，從皮膚、腎臟和眼部疾病到神經炎癥和神經退行性疾病?！?難治性癲癇患者皮質中C1q和C3的富集與異常小膠質細胞活動標記物相關，這表明抑制性突觸的丟失可能是人類癲癇中觀察到的神經元超興奮性的原因?！?阿爾茨海默病(AD)是全球范圍內年齡相關性癡呆的主要病因，其標志是星形膠質細胞和小膠質細胞的強烈激活以及淀粉樣β斑塊和纏結上補體的沉積。早期補體成分(C1q和C3)與淀粉樣原纖維的吞噬清除有關，而晚期補體效應物(C5a和MAC)與炎癥神經元損傷有關。與此相一致的是，在AD的各種轉基因模型中，靶向治療C5aR1可改善病理指標。此外，在年齡相關性AD病理的轉基因模型中，C3缺乏可減輕突觸損失和認知能力下降?！?年齡相關性黃斑變性(AMD)是一種常見的眼部炎癥性疾病，是世界范圍內老年人失明的主要原因。全基因組關聯研究已經確定FH的多態性是AMD的關鍵易感性因素。FH與CR3的結合已被證明可以抑制血小板反應蛋白-1對整合素相關受體CD47的激活，而后者是視網膜下吞噬細胞穩態消除所必需的。AMD相關的FH變體H402Y增強了這種抑制作用，從而導致視網膜下吞噬細胞的病理積累。?
補體在癌癥中的作用
補體通過調節炎癥、T細胞免疫和血管化，以及腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲能力，在決定腫瘤生長中發揮關鍵作用。腫瘤微環境補體的不平衡激活觸發腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞釋放促炎細胞因子，局部炎癥抑制了效應T細胞的激活，創造了有利于腫瘤生長的環境。補體激活產物，特別是C5a，促進血管生成，從而促進腫瘤細胞的遷移和鄰近組織的侵襲和轉移。
補體已被證明可以調節骨髓源性抑制細胞向腫瘤部位的分化和募集。對黑色素瘤、腸道、宮頸癌和肺癌動物模型的研究表明，C3aR-和C5ar1介導的通路通過先天免疫細胞的激活和極化、促腫瘤因子的釋放和效應T細胞的抑制，形成促腫瘤環境。
補體在癌癥中的作用
在黑色素瘤和肺癌模型中，補體和PD-L1聯合阻斷比單獨治療更有效地減弱腫瘤發生，這為探索補體抑制聯合特異性免疫療法以激活患者自身抗癌免疫開辟了新途徑。此外，臨床使用的各種治療癌癥的單克隆抗體具有激活腫瘤細胞表面補體的功能，從而增強其殺傷和消除作用。?
補體在COVID-19中的作用
補體是針對病毒激發固有免疫反應和促炎反應的組成部分。與SARS-CoV-2密切相關的研究發現，補體成分C3的激活可加劇急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），C3抑制也可能減輕SARS-CoV-2感染的炎性肺部并發癥。C3抑制可同時阻斷C3a和C5a生成，肺泡巨噬細胞或其他表達C3a受體(C3aRs)和/或C5a受體(C5aRs)的細胞肺內C3激活和IL-6釋放，從而改善肺損傷，同時暗示了C3抑制劑與抗IL -6方案聯合的可能性。嚴重COVID-19患者的肺活檢樣本顯示廣泛的補體激活，特征為C3a生成和C3碎片沉積，C5a血清水平顯著增加，而使用抗C5a抗體的治療患者立即得到臨床改善。
靶向補體在SARS-CoV-2相關肺損傷中的作用
補體激活可能導致一些重癥COVID-19患者出現適應性不良的炎癥反應。在這些嚴重的COVID-19中，C3 抑制有可能廣泛應用于不僅控制 ARDS，還控制腎臟、大腦微血管床和其他重要器官全身炎癥。因此，抑制C3或C5可能具有治療潛力。??
更加充分了解補體的結構、功能和生物學作用將支持我們基于補體的認識為治療炎癥、神經退行性疾病、癌癥和COVID-19做出貢獻。ACROBiosystems開發了一系列HEK293表達的補體蛋白，包括C2，C3，C5（包括突變型），C5a和補體因子D（CFD），種屬覆蓋更全面，高純度經SDS-PAGE驗證，均一的確定的結構經MALS驗證，高生物活性經ELISA和細胞水平實驗驗證。
產品列表
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部分驗證數據
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★純度＞95%（SDS-PAGE）
Human Complement C3, His Tag (Cat. No.CO3-H52H3) 的理論分子量為 186.8 kDa，由于糖基化影響，在還原條件SDS-PAGE下遷移為 70 kDa、100-120 kDa 和160-180 kDa，純度高于95%。經SEC-MALS驗證，Human Complement C3, His Tag (Cat. No.?CO3-H52H3) 的結構均一度高于90%， 分子量為168-204 kDa。
★高生物活性經ELISA驗證（QC檢測）
Human Complement C5, His Tag (Cat. No.?CO5-H52Ha)可特異性結合Anti-C5a抗體(Human IgG1)，線性區間為0.2-3 ng/mL。
Human Complement C5a, Tag Free (Cat. No.?C5A-H5116) 可特異性結合Anti-C5a抗體（Human IgG1），線性區間0.8-13 ng/mL。
★高生物活性經細胞水平實驗驗證
Human Complement C5a，Tag Free (Cat. No.?C5A-H5116) 可誘導分化的U937 細胞釋放 N-乙?；?β-D-氨基葡萄糖苷酶，ED50 為 0.215-0.323 μg/mL。
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ACROBiosystems秉承“從靶點蛋白開始，為更好生物醫藥” 的理念，開發了一系列包括白細胞介素(Interleukins)、生長因子(Growth Factors)、腫瘤壞死因子(TNFs)、趨化因子(Chemokines)、集落刺激因子(CSFs)、干擾素(IFNs)、補體因子等重組細胞因子及其受體蛋白產品，滿足您的藥物開發需求，與您共創靶向細胞因子的藥物開發新篇章。
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參考文獻
1、Hajishengallis, G., Reis, E., Mastellos, D.?
et al.?Novelmechanisms and functions of complement.?
Nat Immunol?18
,?1288–1298(2017).?
https://doi.org/10.1038/ni.38582、??
https://www.lecturio.com/concepts/innate-immune-response/3、??Marina Noris,Giuseppe Remuzzi, Overview of Complement Activation and Regulation,?
Seminarsin Nephrology(2013)
.?
https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2013.08.001.4、??Risitano, A.M., Mastellos, D.C., Huber-Lang, M.?
et al.?Complementas a target in COVID-19?.?
Nat Rev Immunol?20
,?343–344(2020).?
https://doi.org/10.1038/s41577-020-0320-7
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