來勢洶洶的新冠疫情推動了mRNA技術的快速成熟，伴隨著mRNA疫苗的上市，RNA治療方案被業界廣泛接受，開發速度明顯加快：
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2021年7月6日，Arrowhead Pharmaceuticals公司宣布，其在研RNA干擾（RNAi）療法ARO-HIF2在治療晚期透明細胞腎細胞癌（ccRCC）患者的1b期臨床試驗中獲得積極結果。中期分析結果表明，ARO-HIF2縮小了部分患者的腫瘤體積，降低了HIF2α蛋白水平，并表現出一些早期療效 [注1]。
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2021年7月7日，Arbutus Biopharma和Vaccitech聯合宣布，兩家公司已經達成一項臨床試驗合作協議，將對RNAi藥物AB-729+治療性乙肝疫苗VTP-300構成的免疫治療組合進行評估，用于治療已經接受標準核苷（酸）類逆轉錄酶抑制劑（NrtI）治療的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者 [注2]。
注：
1. RNAi藥物AB-729：一種利用新型共價偶聯N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）遞送技術靶向肝細胞的皮下注射RNAi療法
2. 治療性乙肝疫苗VTP-300：與疫苗作用機制非常類似，利用黑猩猩腺病毒載體（ChAdOx1）和改良牛痘安卡拉病毒載體（MVA）表達乙肝病毒抗原，進而激發抗HBV的免疫應答
RNA基因療法潛力無窮
? 蛋白質替代以恢復單一蛋白質的功能治療罕見的單基因疾病
? 細胞重編程，其中mRNA可用于通過表達轉錄或生長因子來調節細胞行為
一般而言，設計用于表達治療性蛋白質的mRNA需具有低免疫原性、較長的穩定性和有效的翻譯。mRNA的細胞內遞送能夠在宿主細胞和組織內表達幾乎任何所需的蛋白質，并且它允許保存宿主細胞固有的編碼蛋白質的翻譯后修飾。
這種方法還可以解決基于蛋白質在遞送方面遇到的挑戰，尤其是那些旨在恢復細胞內和跨膜蛋白的藥物。
RNA藥物開發難點
此外核酸藥物想要進入體內，還需要面對以下三個難關：
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RNA的分子量和負電荷使其不能自由通過生物膜
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RNA容易被血漿和組織中RNase酶降解，被肝臟和腎臟快速清除和被免疫系統識別
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進入細胞后“卡”在內吞小體中無法發揮功能
以上幾點讓RNA藥物發展面臨的技術障礙一直沒有變，那就是藥物遞送。目前，解決遞呈問題主要有兩個方法：
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如上提及的改造核酸分子，讓其穩定并躲避免疫系統的識別
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利用藥物遞呈系統，如脂質納米顆粒（LNP）和GalNAc（N-乙?；陌肴樘前罚┡悸摷夹g[1,2]
藥物遞呈系統解決方案：LNP
最新研究發現LNP在注入血流后，LNP表面的PEG脂質可以被置換為血清蛋白（如ApoE），并通過受體（如LDL R）介導進入細胞。但進一步研究表明，大多數LNP被困在可降解的內吞隔室中或從細胞中流出，只有一小部分（<2%）到達細胞質發揮作用；盡管研究人員通過優化LNP組分（如添加C-24烷基植物甾醇）可以提升基因轉染率，但LNP介導的RNA內體逃逸過程依然有待確認[3]。
LNP 上的 PEG 脂質可以與 ApoE 結合啟動細胞受體 LDL R 介導的細胞內吞
藥物遞呈系統解決方案：GalNAc 偶聯技術
GalNAc-siRNA 偶聯物-肝細胞遞呈途徑
此外，除肝細胞遞呈途徑，RNA藥物還包括肺、中樞神經系統、心血管、腎、胰、腫瘤遞呈等多個遞呈途徑。以前文提及的Arrowhead Pharmaceuticals 公司的RNA干擾（RNAi）療法為例，該治療方案是通過ARO-HIF2上連接了一種能夠識別在多種癌癥類型中高度表達的整合素受體（αVβ3）的化合物，從而讓它能夠有特異性地靶向腫瘤中編碼HIF2α蛋白的mRNA，將脫靶效應最小化。
LDL R蛋白覆蓋人、猴，鼠，兔等種屬，多種標簽可共選擇；與APOE蛋白的結合活性經BLI驗證，親和力可達nM級別，可用于RNA遞呈途徑優化，助力RNA創新療法的加速開發。
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驗證數據
> LDL R蛋白與APOE蛋白的結和活性經BLI驗證
Human LDL R, Fc Tag （Cat. No. LDR-H5254）可結合·Human Apolipoprotein E, His Tag (Cat. No. APE-H5246)，親和常數為 51.2 nM
參考文獻
1. Kowalski PS, Rudra A, Miao L, Anderson DG. Delivering the Messenger: Advances in Technologies for TherapeuticmRNADelivery. Mol Ther. 2019;27（4）:710-28.
2. Springer AD, Dowdy SF. GalNAc-siRNA Conjugates: Leading the Way for Delivery of RNAi Therapeutics. Nucleic Acid Ther. 2018;28（3）:109-18.
3. Patel S, Ashwanikumar N, Robinson E, Xia Y, Mihai C, Griffith JP, 3rd, et al. Naturally-occurring cholesterol analogues in lipid nanoparticles induce polymorphic shape and enhance intracellular delivery of mRNA. Nat Commun. 2020;11（1）:983.
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