物)屬于RAS基因家族(KRAS、NRAS、HRAS),位于12號染色體,參與細胞內的信號傳遞。
KARS基因編碼的KRAS蛋白是一種小GTP酶(small GTPase),屬于RAS超蛋白家族,KRAS蛋白有188個氨基酸,分子量是21.6KD。KRAS與GTP結合呈激活狀態,與GDP結合呈關閉狀態。KRAS蛋白受鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)和GTP酶激活蛋白(GAP是)調控而處于激活與死活狀態?;罨蟮腒RAS蛋白主要激活下游的如控制細胞生成的PI3K-AKT-mTOR信號通路,控制細胞增殖的 RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路。在不同的腫瘤,RAS突變類型和突變率不一樣。在肺腺癌,歐洲KRAS突變率約30%左右,東亞約15%,在腺鱗癌中突變率約為3.8%,在肺鱗癌中罕見。其中第12密碼子突變最常見,約占KRAS突變的90%左右,其中G12C(導致甘氨酸變為半胱氨酸)最常見,約40%多。KRAS突變與吸煙,粘液腺癌有關,預后較差。
當KRAS基因突變后,例如G12C,KRAS持續與GTP結合,處于激活狀態,從而持續激活下游信號通道,刺激細胞增殖,最終促成腫瘤發生。
Sotorasib(AMG510)是一種口服的小分子、特異性、不可逆KRASG12C抑制劑,口服后可特異性地與KRAS G12C蛋白結合,干擾KRAS-G12C蛋白上GDP的解離,通過將KRAS-G12C蛋白鎖定在失活的GDP-bound狀態,抑制KRAS介導的信號傳導。
![]()
