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安進(jìn)向FDA遞交Tezepelumab上市申請，TSLP抗體效果良好

作者：北京百普賽斯生物科技股份有限公司 2021-05-14T16:25 (訪問量:6505)

2021年5月10日，安進(jìn)宣布向FDA遞交TSLP抗體Tezepelumab的上市申請，用于治療重度哮*[1]。早在2020年11月10日，安進(jìn)/阿斯利康聯(lián)合宣布其TSLP抗體Tezepelumab治療重度哮*的三期臨床NAVIGATOR獲得成功；盡管后續(xù)SOURCE試驗(yàn)結(jié)果顯示：與安慰劑相比，Tezepelumab在未能達(dá)到每日口服糖皮質(zhì)激素(OCS)劑量在統(tǒng)計上顯著減少的主要終點(diǎn)，但Tezepelumab的其他療效指標(biāo)與的前期研究結(jié)果一致，包括注冊III期NAVIGATOR研究。此外，Tezepelumab的安全性結(jié)果也與之前的研究一致[2]。

根據(jù)EvaluatePharma的數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計Tezepelumab市場上市后，將會在2026年突破十億美元年銷售額大關(guān)，達(dá)到10.21億美元(Fig.1)[3]。


Fig.1. Forecasts for the Asthma antibodies
關(guān)鍵
TSLP R:TSLP:IL-7Rα三元復(fù)合物
Tezepelumab是與TSLP結(jié)合的一種人類單克隆抗體，可抑制TSLP與TSLP受體復(fù)合物的相互作用。TSLP是一種上皮細(xì)胞因子，在哮*炎癥中起關(guān)鍵作用。哮*各種表型/內(nèi)型的發(fā)病機(jī)理中涉及的大量刺激物，如過敏原、細(xì)胞因子、微生物產(chǎn)物、機(jī)械應(yīng)力以及香煙煙霧提取物等，可以誘導(dǎo)TSLP從肺上皮細(xì)胞釋放。TSLP通過與由TSLP R和IL-7受體α(IL-7Rα)組成的高親和力異源受體復(fù)合物結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)活性。帶正電荷的人TSLP與帶負(fù)電荷的TSLP R結(jié)合；然后，IL-7 Rα與TSLP結(jié)合形成三元復(fù)合物TSLP R:TSLP:IL-7Rα(Fig.2A)，從而啟動細(xì)胞信號傳導(dǎo)，進(jìn)而誘導(dǎo)人肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞因子/趨化因子；激活樹突狀細(xì)胞以誘導(dǎo)功能性2型輔助性T細(xì)胞(Th2)極化；TSLP靶向Ⅱ型固有淋巴樣細(xì)胞(ILC2)，并驅(qū)動Th2細(xì)胞的發(fā)育[4](Fig.2B)。此外，TSLP還可以對參與哮*病理生理的先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的其他細(xì)胞產(chǎn)生廣泛的影響[5]。


Fig. 2 A. TSLP is expressed predominantly by lung epithelial cells. B. Human mast cells express both TSLPR and IL-7Rα and TSLP induces the release of cytokines/chemokines.

同在Th2通路中的哮*靶點(diǎn)IL-4、IL-5、IL-13、IL-33作用也已經(jīng)被驗(yàn)證具有臨床治療價值。以賽諾菲/再生元的IL-4R抗體Dupixent為例，該抗體適應(yīng)癥為濕疹與哮*，上市以來銷售額一路攀升，2020年銷售額40億美元。目前哮*相關(guān)藥物臨床實(shí)驗(yàn)主要包括IL-4、IL-5、IL-13、IL-33與TSLP靶點(diǎn)。（見下表）


ACRO成功開發(fā)IL-7R α & TSLP R 異源二聚體
基于TSLP相關(guān)信號傳導(dǎo)機(jī)制，ACROBiosystems開發(fā)了Human IL-7 R alpha & TSLP R 異源二聚體(Cat. No. ILR-H5255)，嘗試模擬IL-7 R α 和 TSLP R在細(xì)胞表面的狀態(tài)。通過結(jié)合驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其與TSLP的結(jié)合活性顯著高于TSLP R單體; 抑制劑篩選實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，TSLP與Human IL-7 R alpha & TSLP R 異源二聚體的結(jié)合可被抗體抑制劑抑制, IC50值大于該抑制劑對TSLP與Human TSLP R結(jié)合的抑制的IC50值；綜上，Human IL-7 R alpha & TSLP R 異源二聚體可以與TSLP結(jié)合形成TSLP R:TSLP:IL-7Rα三元復(fù)合物，且對TSLP的結(jié)合活性與 TSLP R 有顯著差異，可以用于TSLP抗體制備或抑制劑篩選。
Acrobiosystems開發(fā)了不同種屬的TSLP蛋白和相關(guān)受體TSLP R, IL-7Rα及其他Th2通路中的哮*靶點(diǎn)，活性經(jīng)BLI/SPR/ELISA多種技術(shù)驗(yàn)證，并且免費(fèi)提供相應(yīng)的protocol，更能幫助您縮短研發(fā)周期。現(xiàn)在還可申請免費(fèi)試用裝哦~
產(chǎn)品列表


驗(yàn)證數(shù)據(jù)
活性驗(yàn)證（Bioactivity）-ELISA

Immobilized Human IL-7 RA&TSLP R Heterodimer Protein, Fc Tag & Fc Tag (Cat. No. ILR-H5255) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human TSLP, His Tag (Cat. No. TSP-H52Hb) with a linear range of 0.4-3 ng/mL.
中和驗(yàn)證（Neutralizing assay）-ELISA


Serial dilutions of Anti-Human TSLP Antibody, Human IgG2 were added into Human IL-7 R alpha & TSLP R Heterodimer Protein, Fc Tag & Fc Tag (MALS verified) (Cat. No. ILR-H5255) and Human TSLP R, Fc Tag (Cat. No. TSR-H525a): Biotinylated Human TSLP Protein, His,Avitag? (Cat. No. TSP-H82Eb) binding reactions. The half maximal inhibitory concentrations (IC50) of Human IL-7 R alpha & TSLP R Heterodimer Protein, Fc Tag & Fc Tag (MALS verified) and Human TSLP R, Fc Tag are 1.09688 μg/mL and 0.16239 μg/mL respectively.

活性驗(yàn)證（Bioactivity）-SPR

Biotinylated Human SPR



Captured Human TSLP (R127A, R130A), His Tag (Cat. No. TSP-H52Ha) on CM5 Chip via anti-His antibody, can bind Human TSLP R, Fc Tag (Cat. No. TSR-H525a) with an affinity constant of 4.22 nM as determined in SPR assay (Biacore T200).
活性（Bioactivity）-BLI

Loaded Human TSLP R, Fc Tag (Cat. No. TSR-H525a) on Protein A Biosensor, can bind Human TSLP, His Tag (Cat. No. TSP-H52Hb) with an affinity constant of 24.6 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e).

點(diǎn)擊申請protocol


Loaded Human IL-7 RA&TSLP R Heterodimer Protein, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. ILR-H5255) on Protein A Biosensor, can bind Human TSLP, His Tag (Cat. No. TSP-H52Hb) with an affinity constant of 134 pM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e).

點(diǎn)擊申請protocol

您可通過以下方式聯(lián)系到ACROBiosystems：

郵件：inquiry@acrobiosystems.com

電話：15117918562

（備注：姓名+公司）

參考資料

1.https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2021/05/amgen-announces-tezepelumab-biologics-license-application-submitted-to-u-s--fda

2.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/update-on-source-phase-iii-trial-for-tezepelumab-in-patients-with-severe-oral-corticosteroid-dependent-asthma.html

3.https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/source-flop-raises-tezepelumab-questions

4.Marone G, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2019. PMID: 31549891 Review.

5.Varricchi G, Pecoraro, A, Marone, G, et al. Thymic Stromal Lymphopoietin Isoforms, Inflammatory Disorders, and Cancer. Front Immunol. 2018; 9: 1595.

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