近日，禮來制藥宣布Donanemab的3期臨床研究獲得了積極臨床結果，臨床試驗以腦Tau蛋白沉積水平進行分層，結果顯示Donanemab可使阿爾茨海默癥患者（AD）臨床和功能衰退減緩 35%。基于這些結果，禮來將盡快開展全球范圍內的遞交工作，并預計在本季度內向FDA遞交上市申請。“被困在時間里的老人”或迎來AD早期治療的里程碑式跨越。
全國第七次人口普查數據顯示我國已進入老齡化社會。2015-2035年，我國老年人口將從2.12億急速增加至4.18億，老齡人口占比將提升至29%。“銀發”浪潮的加速襲來將驅動神經退行性疾病的幾何級數増長，臨床異質性×遺傳復雜性的病理機制牽制著神經退行性疾病的根治空窗。不同神經退行性疾病的病理生理學有共同的機制，特別是病理性蛋白質聚集，在這方面，疾病造模或為闡釋神經退行性疾病的病理生理學特征帶來啟迪。
神經退行性疾病的共同病理特征
AD與造模
阿爾茨海默病( Alzheimer’s disease，AD) 是一種復雜的神經退行性疾病，其病理學機制至今尚未明確。然而人們對AD的病因及發病機制知之甚少，很大程度上是因為缺乏一種理想的AD模型。幾十年來，醫藥研究者已經開發了數百種模型，但很少有人能夠真正再現 AD 患者中的主要神經病理學表型。而洶涌而至的“銀發”浪潮讓全球聚焦AD這一瓶頸，該領域的突破與超越將重塑“銀發”對未來的期待。疾病造模是模擬疾病的載體，也是臨床治療手段研發均需借助的實驗基礎，為了加強臨床醫學轉化研究以及臨床前藥物篩選，我們迫切需要建立準確模擬疾病病理及表型，以開發治療AD的有效手段。
AD病理示意圖
AD模型打造
對于體外模型，理想的情況是能夠重演AD病理過程的三大點：Aβ的累積，磷酸化Tau的聚集和神經炎性，即重演AD患者大腦中多級細胞間的相互作用。疾病模型打造極大地促進了對AD發病機制的理解，迄今為止，臨床前研究中使用的疾病模型可以分為：（1）AD的轉基因模型，由過表達APP、PS和/或Tau突變的單轉基因或多轉基因動物組成；（2）通過在大腦中注射毒素獲得的非轉基因模型，包括直接注射Aβ或Tau，以及衰老模型。預制前體纖維（Pre-formed Fibrils，PFFs），即在體外預先制備，能夠持續招募可溶性病理蛋白形成聚集體的纖維樣蛋白。該系統將有助于開發更精確的人類大腦模型，用于神經膠質相互作用和藥物發現的基本機制研究。這項研究還提高了人們對AD中細胞死亡的理解，并推動人類攻克AD進程。
AD轉基因小鼠的構建
因多項神經退行性疾病的發病機制尚未達成統一認識，所以模擬打造成完全符合疾病發病機制特點的模型是遙不可及的。因此從整合醫學理念出發，從整體和宏觀角度綜合判別疾病發生機制和多靶點治療途徑，或許可以擬定出更完善且符合疾病本質的研究方案和治療手段。Aneuro是ACROBiosystems百普賽斯專注于神經領域的品牌，可提供PFFs系列產品，助力打造神經退行性疾病模型。基于穩定的、可量化的表征以及可重復的方案的驗證，PFFs在疾病模型中的結構特征和活性機制將更加明確，從而在大規模藥物篩選和測試中得以應用。
產品列表
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產品特色
★ 由高質量單體誘導：單體純度及均一性經MALS驗證>90%，更利于PFFs的形成和保證誘導活性；
★ 單體內毒素≤1.0 EU/μg，適合各類細胞和動物實驗；
★ 通過電鏡和ThT熒光檢測全面驗證PFFs的聚集形態和招募活性，分享Protocol；
★ 提供更個性化的產品與服務，多種熒光標記方案可供選擇： Star Staining 定點標記，Biotin標記，化學標記等，滿足體內、體外實驗不同需求
★ 貨期及批間更穩定，質控嚴格，性價比高
驗證數據
? PFFs的單體高純度經SDS-PAGE驗證
經SDS-PAGE驗證，Human Tau-441, Tag Free (Cat. No. TAU-H5117)純度高于 95%。
? PFFs的招募活性經ThT熒光檢測驗證
經ThT熒光檢測驗證，Tau-441 PFFs(Cat. No. TAU-H5115)具有招募Tau單體的能力。與只加入Tau單體(Cat. No. TAU-H5117)的實驗組對比，加入Tau-441 PFFs更快地誘導了Tau蛋白的聚合。
? PFFs的聚集形態經電鏡觀測驗證
? PFFs的高誘導活性經細胞實驗驗證
共聚焦顯微鏡下觀察到，經Tau PFFs（TAU-H5115）誘導的SH-SY5Y細胞質中存在明顯的蛋白聚集，證明我們的Tau-441 PFFs產品具有高誘導活性。
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參考文獻
1. Chapter 42 - Animal Models for the Study of Human Neurodegenerative Diseases. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-809468-6.00042-5.
2. A mechanistic model of tau amyloid aggregation based on direct observation of oligomers. https://doi.org/10.1038/ncomms8025.
3. 禮來Lilly公眾號.
4. 千乘鏡像公眾號.