2021年3月，中國科學院微生物研究所與安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司聯合研發的重組蛋白新冠疫苗在國內和烏茲別克斯坦獲得緊急使用批準，成為我國獲批正式上市的第一款重組蛋白疫苗。該疫苗在已完成的I、II期和正在進行的III期臨床試驗中，均展現出很好的安全性和免疫原性。該疫苗使用了新冠刺突蛋白RBD二聚體作為亞單位抗原，原理是將編碼RBD的基因片段串聯起來，以重組表達同型二聚體（圖1）。據報道，這種二聚化可以增加抗原的穩定性，在重組表達SARS-CoV和MERS-CoV抗原中也有應用先例。我國自主研制的疫苗為應對新冠疫情提出了一種成熟的解決方案，這無疑是一個好消息。
圖1 一種通用的β冠狀病毒疫苗設計1
作為預防和控制傳染病最有效、最經濟的手段，新冠疫苗的研發進展一直倍受關注。迄今為止，全球已有14種疫苗獲得政府公共衛生部門正式批準使用，仍在開發中的疫苗有18種處于III期大規模實驗階段，44種處于II期擴展實驗階段，31種處于安全劑量測試的I期實驗階段。這些疫苗的開發應用了多種技術路線，除了最早問世的mRNA疫苗，我國普遍接種的滅活病毒疫苗，還包括了病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗等（圖2）。其中，重組蛋白疫苗，又稱基因工程重組亞單位疫苗，在眾多疫苗技術中正展現出良好的應用前景，受到了越來越多的關注。
圖2 不同類型疫苗對比
新冠重組蛋白疫苗的的技術原理是表達生產出新冠病毒感染人體細胞的關鍵“部件”——刺突蛋白，將其注射到人體后可刺激免疫系統產生阻止新冠病毒感染人體細胞的中和性抗體。在過去的幾十年中，重組蛋白技術已經成為安全高效、相對便宜，在微生物和其它宿主表達系統中均可廣泛使用的技術。目前，全球已有2款重組蛋白疫苗被批準使用，8種已進入三期臨床試驗，處于二期和一期臨床階段的重組蛋白疫苗在所有疫苗種也占有相當高的比例（圖3）。
圖3 全球COVID-19疫苗研發進展
最早投入使用的重組蛋白疫苗是俄羅斯Vector Institute研制的EpiVacCorona，原理是將化學合成的3條病毒刺突蛋白短肽鏈偶聯到載體蛋白上，并加入鋁佐劑（氫氧化鋁）制成疫苗。該載體蛋白是重組表達的新冠病毒核衣殼蛋白和大腸桿菌麥芽糖結合蛋白（MBP）的嵌合體。2020年10月，該疫苗啟動了三期臨床試驗，并于同期獲得俄羅斯政府批準用于大規模國民接種運動。因為項目的早期實驗數據被質疑存在缺陷，該疫苗是否足夠安全有效尚無明確結論。
除此之外，在2020年底進入三期實驗的Novavax 三聚體S重組蛋白疫苗目前得到了更為普遍的認可。2021年3月，Novavax宣布疫苗針對原始冠狀病毒的有效率為96％，針對B.1.1.7突變株的有效率為86％，針對B.1.351突變株的有效率為49％。其制備方法是將改造過的三聚體S全長蛋白用納米顆粒包裹，加入Novavax自家**的Matrix-M佐劑制成一劑疫苗。其中，S蛋白的兩個關鍵改造，一是使用了S-2P技術，插入了兩個可以穩定蛋白結構的脯氨酸（K986P和V987P），二是在Furin酶切位點加入了三個突變（R682Q、R683Q和R685Q），以避免刺突蛋白的S1和S2亞基解離形成免疫原性較低的與受體融合后構象。Matrix-M佐劑通過增強注射部位和淋巴結中的抗原呈遞，可以進一步增強免疫應答，刺激人體產生高水平中和抗體。這些重組蛋白的納米顆粒保留了天然病毒的空間構象，但它們無法復制和引起感染，因此安全性很高。并且，與Pfizer-BioNTech和Moderna的RNA疫苗相比，Novavax的疫苗可以在冰箱中保持穩定長達三個月的時間，更易于分發和存儲。
其它正在進行1/2期臨床試驗的重組蛋白疫苗包括賽諾菲（Sanofi）和葛蘭素史克（GSK）合作開發的COVID-19佐劑疫苗，三葉草生物制藥（Clover）的SCB-2019疫苗，古巴基因工程與生物技術中心（CIGB）的CIGB-66疫苗，古巴Finlay研究所的FINLAY-FR-1、FINLAY-FR-2疫苗，以及受到2019冠狀病毒病疫苗實施計劃（COVAXX）支持、由聯合生物醫學公司（UBI）主導開發的UB-612疫苗等。
重組蛋白疫苗可能是迄今為止最兼具免疫原性和安全性的疫苗，但它們在第一批候選名單中并未被包括在內，可能是因為創新性較強的RNA疫苗和安全性較高的滅活病毒疫苗在疫情早期吸引了更多關注和資金。然而，隨著多個重組蛋白疫苗在研究和試驗中展現出不凡的效力和獨特的優勢，重組蛋白疫苗有潛力成為遏制新冠疫情的長期對策。
新冠重組蛋白疫苗的開發，需先經過臨床前動物實驗確定疫苗的免疫原性和安全性。如果疫苗能夠引發動物產生免疫反應，隨后將分三期臨床試驗在人體中進行測試，并且接種群體規模逐步擴大。在臨床前和臨床試驗中，都需要對疫苗的免疫原性（IgG抗體滴度）和有效性（中和抗體滴度）進行檢測，此外還會對疫苗可能產生的ADE效應（IgG抗體亞型滴度）進行評估。在得出所有這些臨床試驗的結果后，各國公共衛生部門對疫苗的有效性和安全性進行嚴格審查，才會將疫苗納入國家免疫規劃中并實行監管。
在臨床試驗結束進行疫苗大規模生產過程中，為監管疫苗的抗原含量，需要用配對抗體或抗原檢測試劑盒來做抗原定量；為評估疫苗的抗原活性，需要用受體蛋白ACE2或抗體檢測與疫苗樣本的結合活性，以保證抗原的性質達到標準。
為助力加速疫苗研發，ACROBiosystems基于在重組蛋白領域多年的深耕和技術積累，針對新冠重組蛋白疫苗研究領域開發了多種試劑盒、抗原、抗體等核心試劑，可用于重組蛋白疫苗的研發生產質控和疫苗有效性評價。
圖4 ACROBiosystems可提供應用于重組蛋白疫苗開發各階段的產品
| 應用領域 | 類別 | 相關產品 |
| 疫苗研發生產質控 | 抗原滴度檢測 | 抗原檢測試劑盒 |
| 配對抗體 | ||
| 疫苗活性檢測 | 受體蛋白 | |
| 疫苗有效性評價 （體液免疫） |
中和抗體檢測 | 中和抗體檢測試劑盒 |
| 中和抗體質控品 | ||
| 抗原 | ||
| 突變抗原 | ||
| 受體蛋白 | ||
| 結合抗體檢測 | IgG滴度檢測試劑盒 | |
| 突變株IgG滴度檢測試劑盒 | ||
| IgM滴度檢測試劑盒 | ||
| 總抗滴度檢測試劑盒 | ||
| 質控抗體 | ||
| 抗原 | ||
| 突變抗原 | ||
| 抗體亞型檢測 | IgG亞型滴度檢測試劑盒 | |
| IgG抗體亞型 | ||
| IgG抗體亞型二抗 |
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IgG滴度檢測試劑盒(RBD) (貨號：RAS-A021)
圖5 抗原檢測試劑盒可檢測不同突變蛋白含量
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中和抗體滴度檢測試劑盒(貨號：TAS-K022)
圖6 中和抗體試劑盒與FDA EUA批準同類產品相關性好（檢測接種疫苗后血清中中和抗體滴度）
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抗體亞型檢測試劑盒（貨號： RAS-T014/ RAS-T015/ RAS-T016/ RAS-T017）
圖7 抗體亞型檢測交叉驗證數據圖
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廣譜型中和抗體（貨號：S1N-M122）
圖8 ELISA方法檢測中和抗體S1N-M122對突變株的中和能力
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參考資料 ：
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