mRNA又稱為信使RNA，是以細胞核中雙鏈DNA的一條鏈作為模板轉錄而來，攜帶著DNA上的遺傳信息，負責指導蛋白合成。mRNA疫苗的原理是將編碼疾病特異性抗原的mRNA經改造后注射到人體中，利用宿主的細胞工廠合成抗原蛋白，從而訓練免疫系統進行抗原識別、免疫應答并形成記憶，起到預防疾病的作用。

mRNA技術的發展歷史僅有短短數十年（圖2）。1961年，加州理工學院的科學家首次發現了mRNA這種介于DNA和蛋白表達中間的“信使”。1990年，一項實驗發現注射到小鼠中的外源性mRNA可以表達出目標蛋白并產生免疫反應，首次揭示mRNA可作為疫苗的前景。1992年，又有研究表明編碼加壓素的mRNA注射到小鼠大腦，可以提高加壓素的表達以緩解尿崩癥，顯示出mRNA具備成為治療性藥物的潛力。

圖2. mRNA技術發展歷程

>>>>技術瓶頸

2. 由于環境中存在很多可以降解mRNA的酶，導致mRNA在遞送過程中被降解，體內遞送效率不高。

相比傳統疫苗，mRNA疫苗技術具有三點突出優勢，即快速、安全和高效。

1. mRNA疫苗最大的優勢在于研發和生產周期短。面臨快速傳播的傳染病危機，疫苗公司的最大挑戰不再僅僅是有效性，而是如何能夠在最短的時間內對疫情做出最快的反應，能夠大規模、低成本地生產出社會需要的疫苗。mRNA疫苗只需要掌握病毒的基因序列，就可以在幾周內設計和構建出成品疫苗。在新冠病毒基因序列公布僅42天后，Moderna就研發出第一批可用于臨床試驗的疫苗。進入生產階段后，由于mRNA疫苗的生產不需要細胞培養、抗原提取等過程，工藝相對簡單，疫苗能夠迅速量產。此外，面對容易產生基因組突變的病毒，mRNA疫苗也能夠靈活應變，只要改變mRNA序列，就可以在1-2個月內推出新一代疫苗，能夠有效防止變種病毒逃逸人體的免疫識別。

3）mRNA疫苗的生產不需要動物源性的細胞，因此避免了可能存在的生物毒性；
4）mRNA疫苗不需要像滅活病毒疫苗那樣大量培育活病毒，可以避免活病毒泄露的風險。

目前關于mRNA疫苗的安全問題還有一個令人關心的議題，即mRNA疫苗是否會改變人體細胞中的DNA遺傳物質。實際上，mRNA在翻譯出蛋白后會在細胞微環境中自然降解，僅在宿主細胞中短暫存在，因此mRNA不會進入細胞核與人體基因組相互作用，逆轉錄整合進入宿主基因組的風險和誘導宿主基因突變的風險都很低。當然，對于這種全新機制的疫苗，少不了在臨床應用中持續進行安全性監測，以完善對疫苗安全性的驗證。

目前全球范圍內大規模接種的兩款mRNA疫苗分別是Pfizer-BioNTech的BNT1262b2和Moderna的mRNA-1273。在疫苗設計上，這兩款疫苗都采用脂質納米顆粒（LNPs）遞送編碼全長刺突蛋白（Spike）的mRNA，并在Spike蛋白基因序列上的K986和V987兩個位點做了脯氨酸（proline）突變以使表達出來的S蛋白穩定在融合前(Pre-fusion)構象，更有利于免疫系統識別新冠病毒。在三期臨床實驗中，這兩款疫苗分別被證明具有95%和94.5%的保護效力。目前，兩家公司都在加速疫苗生產，Moderna原預計今年的疫苗產量將達到8億-10億劑，輝瑞計劃到2021年底生產25億劑新冠疫苗。

目前的兩款mRNA疫苗都需要-70℃（BioNTech）或-20℃（Moderna）的冷鏈運輸和保存才能保證mRNA的穩定性，這是發展中地區接種的一大受限因素。因此，mRNA疫苗一個重要的優化方向是設法降低苛刻的低溫要求。目前，Moderna正在開發熱穩定性更好的二代疫苗mRNA-1283，已接近一期臨床試驗階段。蘇州艾博開發的ARCoV疫苗經動物實驗驗證具有較好的熱穩定性，在2-8℃環境下可以長期保存，在室溫下可以存儲至少一周。這款我國自主研發的疫苗預計在今年10月底完成臨床試驗的初步研究。

為了持續優化mRNA疫苗的有效性，科學家們需要經過更深入的研究全面地了解mRNA疫苗的作用機制。為了確保疫苗的長期有效性和安全性，mRNA新冠疫苗三期臨床試驗對象也需要持續追蹤。mRNA技術未來還涉及許多值得探究的問題，包括如何通過基因編輯進一步提高mRNA的翻譯效率和穩定性；能夠進行自身復制（self-amplifying）的mRNA是否會更有利于增強免疫原性；為擴大疫苗接種率，如何設計出使用更便捷、侵入性更弱的鼻噴式mRNA疫苗；免疫水平下降后，是否有必要再次接種一劑甚至多劑mRNA疫苗；mRNA疫苗在特殊人群中的適用性，如高齡老人、兒童、孕婦、免疫系統缺陷病人等。

如今，mRNA疫苗的概念不僅局限于新冠病毒，還廣泛應用于其它傳染性疾?。ㄈ祟惡粑篮习《尽⒖袢《?、寨卡病毒、艾滋病病毒等）、腫瘤免疫和遺傳性疾病等領域的疫苗或藥物開發（圖4）。從新冠疫苗起步，到癌癥治療，未來mRNA技術或許能夠攻克更多領域的難題，為人類帶來新的希望。

圖4. mRNA疫苗主要研發公司和研究機構，其研究方向、合作伙伴及應用平臺

新冠突變株抗原

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參考文獻：