BsAbs在實體瘤（A）和血液系統惡性腫瘤（B）中的作用機制示意圖
腫瘤現行雙抗免疫療法
CD3雙特異性抗體
CD3-雙特異性抗體（CD3-BsAbs）是癌癥免疫治療領域中一種新興的治療方式。CD3-BsAbs通過同時結合腫瘤細胞上表達的腫瘤相關抗原（TAA）和T細胞上的CD3發揮作用。CD3-BsAbs將這兩種細胞類型交聯，可以形成免疫突觸，這種突觸通過促進T細胞活化，從而分泌炎癥細胞因子和細胞溶解分子以殺死腫瘤細胞。
【難點·痛點】CD3與實體瘤
臨床研究表明，CD3-BsAbs在血液瘤中似乎比在實體瘤中更有效，可能歸因于CD3-BsAbs在實體瘤領域特有的幾項挑戰：
痛點1：腫瘤抗原脫靶造成毒性
CD3-BsAbs可以通過TAA臂結合到健康細胞上的相同抗原，使T細胞轉向正常組織，導致永久性組織破壞，產生靶向腫瘤外毒性。
痛點2：TME中低效應細胞浸潤
在實體瘤中，T 細胞發揮功能首先需要滲透進入腫瘤內部。TME中實體瘤因稀疏甚至沒有T細胞浸潤，阻止了CD3-BsAbs將T細胞交聯到腫瘤細胞，從而限制了治療效果。
痛點3：免疫抑制TME
實體瘤的TME中的多種免疫抑制細胞類型會影響效應T細胞的質量。此外，免疫檢查點會進一步降低腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的效應功能。
以上這些都是CD3-BsAbs現階段在實體瘤領域所面臨的挑戰，要解決這些問題我們需要在這些領域找到CD3-BsAbs的有效性和安全性之間的平衡點，從而擴大CD3-BsAbs在實體瘤領域的治療窗口。
實體瘤CD3-BsAb治療的三大障礙
【攻克】三大“黃金點”
黃金點1：毒性緩解
> 降低CD3親和力：降低CD3親和力可以維持抗腫瘤療效，同時減少全身細胞因子的釋放。
> 增加腫瘤特異性：增加腫瘤特異性的可以提高CD3-BsAbs靶向實體瘤的安全性。
> 階梯給藥/皮下給藥...
減輕CD3-BsAbs毒性的策略
黃金點2：免疫細胞浸潤
> CD3-BsAbs聯合：考慮到實體瘤內T細胞的衰竭及有限數量，CD3-BsAbs與其他療法相結合或許可以強化反應效果。臨床前研究表明，CD3-BsAbs聯合治療增加了腫瘤和免疫細胞上的PD-L1以及T細胞上的PD-1。
> 共刺激藥物：共刺激信號可以增加T細胞擴增，從而增加效應T細胞的數量。臨床前模型研究表明，當與CD3-BsAbs聯用時，抗4-1BB延長了T細胞活化并增強了抗腫瘤功效。
黃金點3：強化T細胞反應質量
> 削弱T細胞抑制信號：靶向免疫抑制細胞會耗盡免疫抑制細胞因子，從而降低T細胞的抑制信號，改善其效應器功能。
> 觸發T細胞上的刺激性受體：CD3-BsAbs與共刺激抗體的組合已成功用于小鼠的多種腫瘤模型中。如：CD3xPSMA、雙抗與共刺激激動劑4-1BB Ab的組合強化了抗腫瘤功效，提高了攜帶實體腫瘤小鼠的存活率。
腫瘤根除與T細胞激活程度的相關性示意圖
雖然CD3-BsAbs在實體瘤領域存在難點及痛點，但前述策略表明有很多前瞻性的策略組合方法可以形成突破，或為CD3-BsAbs在實體瘤治療領域帶來更多的可能。
ACROBiosystems百普賽斯優化開發了高度均一的高活性CD3δ/ CD3ε, CD3γ/ CD3ε系列產品，經非還原電泳和MALS技術嚴格確認為1:1異源二聚體，在抗體藥物的開發和篩選、抗體藥物的鑒定和質控、以及臨床血藥濃度分析等不同的應用技術平臺中均表現出優異的性能，經雙特異性臨床抗體驗證，符合藥物開發要求，可加速雙抗藥物的開發進程。
| CD3E & CD3D | CD3 epsilon | CD3 gamma |
| CD3E & CD3G | CD3 delta |
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CD3系列蛋白—針對藥物各應用場景開發
應用場景1：抗體藥物開發和篩選
Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind UCHT1 with a linear range of 0.2-6 ng/mL (Routinely tested).
應用場景2：抗體藥物鑒定和質控
Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) captured on Biotin CAP - Series S sensor Chip can bind Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) with an affinity constant of 22.5 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
應用場景3：臨床血藥濃度分析
Immobilized Human BCMA, His Tag (Cat. No. BCA-H522y) at 2 μg/mL, add increasing concentrations of Bispecific T cell Engager (CD3 X BCMA) in 10% human serum and then add Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) at 0.2 μg/mL. Detection was performed using HRP-conjugated streptavidin with sensitivity of 15 ng/mL (Routinely tested).
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15117918562
（備注：姓名+公司）
參考文獻
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