對于大多數制藥公司來說,在藥物發現的早期進行測試,可以減少損耗,并有助于在藥物發現和開發的后期更好地預測不良反應。
藥理學研究在藥物非臨床研究中具有重要意義,分為主要藥效學研究(primary pharmacodynamic studies)、次要藥效學研究( secondary pharmacodynamic studies)和安全藥理學研究( safety pharmacological studies)。主要藥效學研究是指對某物質進行的與預期的治療目標相關的作用和/或作用模式的研究。次要藥效學研究則是指對某物質進行的與預期的治療目標不相關的作用和/或作用模式的研究。ICH S7A(《人用藥物安全藥理學研究指導原則》)中將安全藥理學定義為:主要是研究某物質在治療劑量以內或治療劑量以上劑量的暴露水平時,潛在的不期望出現的對生理功能的不良影響。即是觀察可能在次要藥效學研究中觀察到的與主要靶標以外的靶標的相互作用(即脫靶效應)。
在動物模型或臨床研究中,脫靶效應往往會導致ADR。其結果通??勺鳛樵u價某物質進入臨床試驗(包括首次用于人體研究)的基本風險/效益比以及某些不良反應的可監測性和嚴重性的重要指標之一。脫靶效應可能會導致不良反應或藥物研發中斷,而體外藥理學安全性分析可以檢測藥物不良反應、預測藥物潛在風險和評估藥物安全范圍。因此,在藥物發現過程的早期,對候選藥物的藥理學特征進行表征和鑒定,有助于降低A ADR的發病率。
hERG編碼的蛋白質組裝到鉀通道負責心室心肌細胞延遲整流電流,通常是與QT延長相關的藥物的目標。藥物引起的QT間期長綜合征可能是某些處方藥的危險副作用。人們普遍認為,不同的藥物可能通過阻斷一種或多種電壓門控K+通道來延長心臟復極。因此,導致心電圖QT間期延長的藥物可導致危及生命的室性心律失常。
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Fig.1電壓門控鉀通道細胞外視圖;hERG通道的帶狀圖。
愛思益普根據AstraZeneca,GlaxoSmithKline,Novartis和Pfizer共同建議的檢測脫靶效應的44個早期藥物安全性靶點,另外增加了46個與中樞神經系統、心血管系統、代謝、免疫等與不良反應相關的重要靶點,建立了包括GPCR、離子通道、酶、單胺轉運體與核受體在內的44與90個靶點的安全性評價篩選模型。SafetyOne44選擇了被確定為臨床ADRs的靶點和途徑,符合早期危害識別、脫靶相關風險的評估和緩解,從而確保安全。SafetyMax90為臨床前候選化合物(PCC)優化提供數據,識別脫靶效應,有利于篩選藥物,對候選藥物ADRs進行評估與改進,以最少或沒有脫靶活性的化合物進入研發階段,減少研發延誤,減少使用的動物模型,降低成本。
愛思益普脫靶效應篩選Panel優勢:
·是基于功能的篩選,關注最終功能,假陰性和假陽性遠遠優于binding assay。
·能夠同時進行激動效應和抑制效應的測試,提供更加全面的藥物脫靶效應信息。
·提供中英文報告,全面支持中美IND申報。
·周期短,周周安排,即到即檢。
驗證數據展示:
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Fig.2 SafetyOne44雷達圖
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Fig.3 SafetyMax90雷達圖
