PROTAC(蛋白水解靶向嵌合體)是一種新技術,可以利用小分子特異性降解靶蛋白,通過使用PROTACs進行靶向蛋白質降解已經發展成為一種新的治療方式, PROTACs是通過連接兩個小分子來改造的雙功能分子,一個配體結合E3泛素連接酶,另一個配體識別靶蛋白,募集靠近E3泛素連接酶的目標蛋白以觸發蛋白質降解。
BRD4是溴結構域和末端外結構域(BET)家族的成員,轉錄調節因子BRD4已被證明對幾種癌基因的表達至關重要,在多種病理環境中是一個具有吸引力的靶標,尤其是癌癥。VHL E3連接酶是泛素-蛋白酶體系統中必不可少的酶,可募集底物。
表面等離子共振技術(SPR)可直接測量二元以及三元復合物的親和力,可用于PROTAC、分子膠、PPI等三元復合物的篩選以及動力學研究。ICE團隊現已開發出穩定的BRD4 & MZ1 & VHL三元復合物SPR測試體系,MZ1與VHL、BRD4的親和力KD值分別為39.8 nM和41.4 nM,MZ1:BRD4二元復合物與VHL的親和力KD值為2.13 nM,協同因子(cooperativity factor, a)為18.7,相對于二元復合物,三元復合物親和力增強,進一步穩定了復合物。
ICE助力于PROTACs發現,開拓酶學、LC/MS、細胞學平臺,助力新藥研發進程。
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