白細胞介素-2（IL-2）是免疫治療的經典靶點，憑借激活效應免疫細胞、調控免疫穩態的作用，一直是研發熱點。此前我們已解讀過藥物修飾、偏向性調節兩大IL-2開發策略，二者均有效改善了傳統IL-2毒性大、半衰期短的問題。但腫瘤免疫微環境復雜、腫瘤易發生免疫逃逸，單一療法仍難以取得突破性療效。因此，以“協同增效、優勢互補”為核心的聯合用藥，或為突破 IL-2 治療瓶頸、拓展免疫治療應用的關鍵，也開啟了IL-2 研發的“組合拳”時代。本期，我們將聚焦IL-2聯合用藥策略，看這把“免疫雙刃劍”如何在聯合療法中展現價值。
聯合用藥核心邏輯：打破局限，實現1+1>2的免疫增效
IL-2療法聯合多種治療策略旨在彌補單一IL-2療法的短板，通過協同調節免疫系統的多個成分或靶向特定信號通路來最小化其不良反應。目前，IL-2聯合用藥已形成多條成熟研發路徑，其中聯合免疫檢查點抑制劑、細胞療法（如CAR-T）、化療/靶向治療，已形成較為清晰的研發路徑，并在臨床研究中展現出顯著潛力。
基于IL-2的免疫治療新方法
主流聯合策略進展盤點
IL-2聯合免疫檢查點抑制劑：“激活+解鎖”協同增效
免疫檢查點是維持免疫穩態的關鍵負調控因子。已獲批的PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制劑雖能“解鎖”T細胞功能，但在部分“免疫冷”腫瘤（如微衛星穩定型結直腸癌、胰腺癌）中單藥療效有限，客觀緩解率（ORR）常低于10%。IL-2可直接促進T細胞增殖與活化，二者聯用形成“激活+解鎖”的協同效應。臨床前研究顯示，該組合或能逆轉T細胞耗竭，增強抗腫瘤活性。
PD-1/IL-2雙功能分子可阻斷PD-1介導的免疫抑制信號，同時順式激活T細胞
PD-1/IL-2雙功能分子可阻斷PD-1介導的免疫抑制信號，同時順式激活T細胞，成為聯合治療的重要探索方向。2025年11月18日，iLeukon Therapeutics的脂質體mRNA IL2v產品ILKN421H獲FDA再生醫學先進療法（RMAT）與快速通道（FTD）雙重認定，加速其與帕博利珠單抗聯合用于晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的研發。SITC年會公布的I期數據顯示，20例一線NSCLC患者聯合用藥確認ORR達80%，PD-L1陽性患者ORR升至87%，中位PFS預計超12個月。該突破源于IL-2療法的顛覆性重構，以“精準免疫激活”為核心，為免疫治療耐藥難題提供新路徑，目前其II期臨床已獲FDA批準，進一步評估聯合療法療效。
化療藥物能直接殺傷腫瘤細胞并釋放腫瘤相關抗原，但可能同時抑制免疫系統并誘發耐藥。IL-2與化療聯用，旨在結合直接的細胞毒作用與系統性的免疫激活，有望提升療效、逆轉耐藥并拓寬受益人群。IL-2可激活效應免疫細胞，幫助清除化療后殘留病灶，降低復發風險。
2025年ESMO Asia大會公布的PICM研究提供了有力證據。該研究在免疫耐藥的微衛星穩定/錯配修復完整（MSS/pMMR）局部進展期直腸癌（LARC）患者中，探索了以IL-2為核心的“去放療”聯合方案（含PD-1抑制劑及化療）。結果顯示，病理完全緩解（pCR）率從標準治療的17.6%顯著提升至52.0%，且所有患者均實現R0切除。機制上，IL-2有助于激活腫瘤微環境中的T細胞和NK細胞，將“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”，與化療及免疫檢查點抑制劑產生協同。該方案避免放療相關損傷，有利于器官功能保留，支持“觀察與等待”策略的實施。此前一項單臂研究（NCT06108596）已提示該策略的pCR率達42.4%，初步驗證了IL-2的協同增效作用。
CAR-T細胞療法在實體瘤中面臨細胞持久性差、易耗竭和腫瘤浸潤不足等挑戰。IL-2作為關鍵的T細胞生長因子，可與CAR-T療法聯用以改善這些瓶頸。其協同機制在于：CAR-T細胞提供特異性靶向殺傷，而IL-2可支持CAR-T細胞的體外擴增、延長其在體內的存活時間、抑制耗竭相關分子表達，并同時激活內源性免疫細胞，形成雙重殺傷效應。
IL-2在CAR-T治療中的多效性應用
Imugene Limited公司的一項研究入選2025年美國血液學會（ASH）年會摘要。該研究評估了同種異體CD19 CAR-T細胞（Azer-cel）聯合低劑量IL-2，在既往接受過自體CD19 CAR-T治療失敗的彌漫大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者中的療效。初步數據顯示，聯合療法展現出積極的臨床活性、持久的CAR-T細胞擴增跡象以及可管理的安全性，支持該方案的進一步開發。
IL-2聯合用藥雖具巨大潛力，但仍面臨挑戰：聯合方案優化不足，藥物聯合比例、給藥順序和劑量需更多臨床試驗探索；腫瘤異質性導致療效存在個體差異，難以實現“一刀切”；多藥物聯合可能增加不良反應，需平衡療效與安全性。隨著藥物修飾、偏向性調節技術的成熟及對腫瘤免疫微環境的深入理解，更多聯合方案將進入臨床試驗、走向臨床應用，有望在多類疾病中實現突破，為患者帶來更高效安全的治療選擇。ACROBiosystems百普賽斯開發了系列IL-2及其受體蛋白：IL-2，IL-2Rα，IL-2Rβ，IL-2Rγ，IL-2Rβγ異源二聚體蛋白，以及IL-2Rαβγ異源三聚體蛋白，助力IL-2在聯合用藥、藥物修飾、偏向性調節等創新策略中的開發應用，為免疫治療保駕護航。
- 親和力經SPR驗證
- 高生物活性經ELISA驗證
Immobilized Human IL-2 Protein, premium grade (Cat. No. IL2-H5215) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human IL-2RB&IL-2RG Heterodimer Protein, Fc Tag&Fc Tag (MALS verified) (Cat. No. ILG-H5254) with a linear range of 2-156 ng/mL (QC tested).
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參考文獻
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