基因毒性雜質 Genotoxic impurity
遺傳毒性雜質，也稱為基因毒性雜質，是能直接或間接損害DNA、引起基因突變或致癌的一類物質，通常在很低的含量或濃度水平下，即可對人體造成遺傳物質的損傷。
2019年，Hetero Labs Ltd.宣布召回含有超限量N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）的氯沙坦鉀片，2022年，輝瑞公司緊急召回某批次亞硝胺雜質含量超限量的降壓藥，均引發了極大的社會關注。
2006歐洲藥品管理局（EMA）發布《Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities》
2008美國食品藥品監督管理局（FDA）發布《Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substance and Products: Recommended Approach》
2017國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）發布《M7(R1) Assessment and Control of DNA Reactive(Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic》
2020中國藥典2020版四部新增《通則9306遺傳毒性雜質控制指導原則》
隨著分析技術的進步和創新，全球相關組織機構正在不斷完善對于基因毒性雜質的控制策略。各監管機構對各合成活性藥物中潛在的基因毒性雜質提出了管控措施和指導策略，對制藥企業和監管技術機構提出了新的要求和挑戰。
案例分享 Genotoxic impurity
Ⅰ.微源檢測實驗室采用超高效液相-三重四級桿質譜（UPLC-MSMS）法對某原料藥中5種亞硝胺（N-亞硝基二甲胺NDMA、N-亞硝基二乙胺NDEA、N-亞硝基乙基異丙基胺NEIPA、N-亞硝基二異丙胺NDIPA、N-亞硝基二正丁胺NDBA）進行了方法學開發與驗證，系統適用性、專屬性、靈敏度、線性、準確度、精密度、溶液穩定性等驗證指標均符合可接受標準，檢測結果中各亞硝胺雜質殘留量均符合限度要求，幫助委托方完成該品種的亞硝胺雜質風險評估。
Ⅱ .采用柱前衍生-氣相色譜-質譜（PD-GC-MS）法對某原料藥中3種磺酸酯（甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸異丙酯）進行了方法學開發與驗證，系統適用性、專屬性、靈敏度、線性、準確度、精密度、溶液穩定性等驗證指標均符合可接受標準，檢測結果中各磺酸酯雜質殘留量均符合限度要求，幫助委托方完成該品種的磺酸酯雜質風險評估。
Ⅲ 采用頂空進樣-氣相色譜-質譜（HS-GC-MSMS）法對某原料藥中3種鹵代烷（氯甲烷、氯乙烷、1,2-二氯丙烷）進行了方法學開發與驗證，系統適用性、專屬性、靈敏度、線性、準確度、精密度、溶液穩定性等驗證指標均符合可接受標準，檢測結果中各鹵代烷雜質殘留量均符合限度要求，幫助委托方完成該品種的鹵代烷雜質風險評估。
Ⅳ 實驗室采用柱前衍生-氣相色譜-質譜（PD-GC-MSMS）法對某原料藥中疊氮化物進行了方法學開發與驗證，系統適用性、專屬性、靈敏度、線性、準確度、精密度、溶液穩定性等驗證指標均符合可接受標準，檢測結果中疊氮化物雜質殘留量均符合限度要求，幫助委托方完成該品種的疊氮化物雜質風險評估。
Ⅴ 采用超高效液相色譜-三重四級桿質譜（UPLC-MSMS）法對某注射液制劑中API結構相關N-亞硝基化合物進行了方法學開發與驗證，系統適用性、專屬性、靈敏度、線性、準確度、精密度、溶液穩定性等驗證指標均符合可接受標準，檢測結果中該N-亞硝基化合物殘留量均符合限度要求，幫助委托方完成該N-亞硝基化合物風險評估。
項目經驗 Genotoxic impurity
√ 微源檢測實驗室積累豐富基因毒性雜質研究經驗，完結亞硝胺等百余項基因毒性雜質檢測項目，積累了警示結構的分析方法，包括亞硝胺類、鹵代烷烴、肼類、硫酸酯，磺酸或苯基磺酸酯、環氧化合物、苯胺類、硝基苯類、氨基甲酸脂、不飽和酮，醛類等已知的所有警示結構。
√ 為基因毒性雜質研究提供工藝評估、控制策略制定、分析方法開發、驗證及放行檢測等一站式解決方案。針對工藝進行全面評估，結合毒理學數據分析和法規解讀，制定合理的控制策略，出具完整的評估及控制分析報告。
√ 至今已完成近50個品種的100多套基因毒性在雜質研究，采用LC-MS、GC-MS等高靈敏度儀器開發分析方法并驗證，滿足基因毒性雜質高難度限度極低等分析要求服務多家企業，符合各種法規要求幫助不同品種的研究資料申報成功。
指導原則 Genotoxic impurity
? ICHM7評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在的致癌風險第四版。
? 2020版《中國藥典第四部》9306遺傳毒性雜質控制指導原則
文末總結 Genotoxic impurity
基因毒性雜質擁有限度低、結構多樣、化學性質活潑等特點，使得研究面臨諸多難點，微源檢測檢測依據被測化合物的結構性質，選擇氣相或液相色譜技術或其與質譜聯用技術，并通過柱前衍生化等步驟提高目標分析物的可檢測性，提高樣品中低濃度基因毒雜質的檢測靈敏度，檢測限甚至低至ppb，最大限度減少干擾，可同時進行多個品種，高通量項目的開展。微源檢測幫助企業實現基因毒性雜質的嚴格檢測、控制和預防，合理篩選工藝路線，識別警示結構，從源頭上遏制基因毒性雜質的產生。